Enfermedad de Kawasaki

La enfermedad de Kawasaki (EK) es un síndrome multisistémico inflamatorio agudo, casi exclusivo de la edad infantil, de curso autolimitado y caracterizado histopatológicamente por una vasculitis de arterias de mediano y pequeño calibre, cuya complicación principal es el desarrollo de aneurismas arteriales, preferentemente en el árbol coronario. Su diagnóstico es exclusivamente clínico y se basa en los criterios.

Epidemiología y etiopatogenia

Es más frecuente en la población japonesa, en la que la incidencia anual es de 90-135/100.000 niños menores de 5 años. En Europa y EE.UU. la incidencia es netamente inferior (8 y 17/100.000 respectivamente). La edad media de inicio es de 18 meses, con un pico de incidencia a los 6 y los 24 meses; es más infrecuente en menores de 6 meses y mayores de 8 años. La proporción varón-mujer es de 1,5:1. El riesgo de desarrollar aneurismas coronarios es mayor en los varones de corta edad. La enfermedad suele aparecer al final del invierno y en primavera, a veces de forma epidémica.

La etiología es desconocida. Sus características clínicas y epidemiológicas (incidencia estacional, semejanza con otras enfermedades exantemáticas infantiles) sugieren que podría tratarse de una infección. La hipótesis de una toxina bacteriana que actuaría como un superantígeno ha sido ampliamente debatida, aunque estudios recientes no parecen apoyarla. Durante la fase aguda se produce un disbalance inmunorregulador con activación de macrófagos/monocitos, activación e infiltración de neutrófilos y activación policlonal de linfocitos B y T con aumento del índice T4/T8. Estos cambios darían lugar a la activación de citocinas (IL-1, IL-6, IL-8, TNF e interferón [IFN]-gamma) y aparición de AECA(anticuerpos anticélulas endoteliales). Todo ello conduciría a la activación de células endoteliales y al desarrollo de vasculitis. El protagonismo de los linfocitos T CD8+ y la presencia de células plasmáticas productoras de IgA en los infiltrados del tracto respiratorio sugieren fuertemente la existencia de un antígeno inhalado.

Anatomía patológica

La enfermedad de Kawasaki se caracteriza por una vasculitis más evidente en las arterias de mediano calibre extraparenquimatosas con escasa o nula presencia de necrosis fibrinoide. Estudios de necropsia muestran también afectación de pequeñas y grandes arterias, así como de capilares y venas. Inicialmente se observa edema endotelial e infiltrados subendoteliales de células mononucleares, fundamentalmente linfocitos T CD8+, monocitos y macrófagos. En las grandes arterias es típico el infiltrado de los vasa vasorum. Posteriormente los infiltrados se extienden a la capa media con edema y necrosis de las células musculares lisas. La fragmentación de las láminas elásticas externa e interna compromete la integridad de la pared vascular con el consiguiente desarrollo de aneurismas y trombosis intraluminales. Entre las semanas cuarta y séptima la inflamación remite y se instaura una fibrosis cicatricial en la pared vascular. El engrosamiento fibroso de la íntima puede conducir a estenosis. Las biopsias cutáneas muestran arteritis de pequeños y medianos vasos con edema del endotelio en las vénulas, dilatación de capilares e infiltrado mononuclear alrededor de las arterias y arteriolas de la dermis. Las adenopatías cervicales muestran hiperplasia reactiva. En la fase aguda puede observarse hepatitis, nefritis, pancreatitis, meningitis aséptica, miocarditis, valvulitis, pericarditis y neumonitis con infiltración linfocitaria de dichos órganos.

Manifestaciones clínicas

El curso clínico de la enfermedad de Kawasaki se divide en tres fases.

Fase aguda

Marca el inicio de la enfermedad la fiebre elevada, remitente, con respuesta parcial a antipiréticos y rápido descenso con gammaglobulina intravenosa, acompañada de marcada irritabilidad. Prácticamente todos los pacientes presentan 1 ó 2 días después del comienzo de la fiebre una erupción cutánea morbiliforme, escarlatiniforme o similar al eritema multiforme, que suele iniciarse en el periné y extenderse al tronco y extremidades. Es típica la descamación perineal días después. Durante los siguientes 3-5 días aparece en un 90% de los niños conjuntivitis bulbar bilateral no exudativa, que persiste 1-2 semanas, así como enrojecimiento y fisuras labiales, lengua aframbuesada y enantema orofaríngeo sin aftas. Asimismo es característico el enrojecimiento y edema de palmas y plantas. En un 50%-70% hay adenopatía cervical, que suele ser unilateral y frecuentemente consiste en un único ganglio doloroso no supurado que remite a medida que cede la fiebre. Esta fase aguda dura alrededor de 10 días.

Fase subaguda

Entre la segunda y cuarta semanas cede progresivamente la fiebre, la adenomegalia y el exantema y se inicia la característica descamación de la punta de los dedos, que comienza en la región periungueal y se extiende proximalmente. Pueden presentarse artralgias o artritis no erosiva ni deformante, oligoarticular y con predilección por articulaciones de carga. El líquido sinovial es de características inflamatorias. Es característica la trombocitosis marcada.

Fase de convalecencia

Comienza cuando las manifestaciones clínicas desaparecen y se prolonga hasta que los reactantes de fase aguda se normalizan, habitualmente a las 6-8 semanas del inicio de la enfermedad. Pueden aparecer estrías transversales en las uñas (líneas de Beau) por detención temporal del crecimiento de las mismas.

Manifestaciones cardiovasculares

Durante la fase aguda alrededor de un 50% de los pacientes presentan miocarditis manifestada por taquicardia desproporcionada al grado de fiebre, alteraciones del electrocardiograma (EKG) o ritmo de galope por un tercer ruido. En raras ocasiones hay fallo cardíaco o arritmias. Puede observarse pericarditis con derrame o afectación valvular, predominantemente insuficiencia mitral. Entre la segunda y cuarta semana la enfermedad puede complicarse con el desarrollo de aneurismas en las arterias coronarias en un 25% de los pacientes no tratados y en un 4% de los que han recibido tratamiento con Gammaglobulina intravenosa. Son factores predictivos del desarrollo de aneurisma de arterias coronarias la persistencia de fiebre más de 10 días, la recurrencia de la misma tras un período afebril mayor de 48 horas, los varones menores de un año de edad, la afectación cardíaca y la elevación mantenida de reactantes de fase aguda. La ecografía es muy sensible para la detección de los aneurismas de arteria coronaria, considerándose anormales las arterias coronarias cuyo diámetro interno supera los 3 mm en niños menores de 5 años y los 4 mm en los mayores de 5 años, un diámetro interno 1,5 veces mayor al de un segmento adyacente o la presencia de irregularidades en la luz de la arteria. Los aneurismas saculares afectan más al tronco de las arterias coronarias principales, mientras que los fusiformes se instauran en territorios más distales y remiten más frecuentemente que los primeros. Los aneurismas gigantes (> 8 mm) implican mayor riesgo de complicaciones y excepcionalmente remiten. La mayoría de las lesiones coronarias regresan aproximadamente al año aunque en ocasiones persiste una disfunción del endotelio que compromete la perfusión miocárdica. Las principales complicaciones de los aneurismas de arterias coronarias son la rotura, la trombosis y la estenosis coronaria, que conducen a isquemia miocárdica. Pueden desarrollarse aneurismas en otras localizaciones como las arterias renales, mesentéricas, esplénica, femorales y axilares, pero la afectación de vasos intraviscerales es extremadamente rara.

Otras manifestaciones

Incluyen: vómitos, diarrea, hydrops de la vesícula biliar y elevación de enzimas hepáticas. En la mitad de los casos se observa una piuria estéril secundaria a uretritis aséptica y otro 25% desarrolla meningitis aséptica. La uveítis aguda bilateral es frecuente, suele ser transitoria y desaparece sin secuelas. Otras manifestaciones oculares incluyen queratitis superficial, opacidades del vítreo, papiledema y hemorragia subconjuntival. Se puede observar otitis media y parotiditis. La isquemia periférica, en ocasiones con necrosis que puede conducir a amputación de extremidades, es rara. Se ha descrito eritema e induración en el lugar de la vacunación reciente (6-12 meses) con bacilo Calmette-Guerin (BCG), sobre todo en Japón donde dicha vacunación es rutinaria.

Diagnóstico

El diagnóstico de la enfermedad de Kawasaki es clínico y de exclusión y requiere la presencia de fiebre de al menos 5 días de evolución, mas 4 de los 6 criterios para la enfermedad de Kawasaki en donde están incluidos la fiebre de al menos 5 dias. Los pacientes con fiebre y menos de 4 criterios principales pueden ser diagnosticados de enfermedad de kawasaki si presentan aneurismas coronarios en la ecografía. No obstante, muchos casos que indudablemente presentan una enfermedad de Kawasaki pueden no presentar los criterios expuestos, lo que implica que no recibirán tratamiento precoz con gammaglobulina intravenosa y por tanto que tienen más riesgo de desarrollar aneurismas coronarios. Por esa razón, en la actualidad se admite la categoría diagnóstica de las formas incompletas o atípicas que son aquellos pacientes con fiebre de al menos 5 días, al menos dos criterios de enfermedad de kawasaki y alteraciones de laboratorio indicativas de inflamación sistémica no imputables a otra enfermedad. Dado el potencial desarrollo de aneurismas y que estas formas se presentan con más frecuencia en niños menores de 12 meses (los de mayor riesgo para desarrollar aneurismas de arterias coronarias), se deben realizar ecografías para su diagnóstico, y su manejo debe ser similar al de aquellos que cumplen criterios.

Se debe realizar un control ecográfico al inicio de la enfermedad y otro a las 6-8 semanas, que si es normal no precisa ser repetido. Si por el contrario persisten las alteraciones en el ecocardiograma, deben realizarse controles de modo periódico y establecer el riesgo de isquemia miocárdica mediante prueba de esfuerzo y gammagrafía de perfusión con talio.

El laboratorio muestra elevación de reactantes de fase aguda (VSG, PCR), anemia normocítica normocroma, leucocitosis con neutrofília y trombocitosis marcada. Puede haber elevación de enzimas hepáticas, hipoalbuminemia y leve hiperbilirrubinemia. En la orina puede aparecer piuria estéril. El factor reumatoide y los anticuerpos antinucleares son negativos pero los ANCA y AECA (anticuerpos anticélulas endoteliales) pueden resultar positivos. El estudio de lípidos muestra elevación de triglicéridos y lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) con niveles bajos de lipoproteínas de alta densidad (HDL), que persisten años después de la resolución clínica del cuadro y que se normalizan tras la administración de gammaglobulina intravenosa.

El diagnóstico diferencial debe establecerse con las enfermedades exantemáticas de la infancia, el síndrome del shock tóxico, síndrome de Steven-Johnson y la artritis idiopática juvenil sistémica.

Tratamiento

El tratamiento de la enfermedad de Kawasaki consiste en disminuir el proceso inflamatorio durante la fase aguda de la enfermedad y prevenir el desarrollo de aneurismas coronarios. El ácido acetilsalicílico (AAS) es eficaz por sus efectos antiinflamatorios y antitrombóticos, auque no disminuye la frecuencia de aneurismas. Diversos estudios han demostrado la utilidad de la gammaglobulina intravenosa administrada precozmente para disminuir la frecuencia y extensión de los aneurismas coronarios, así como para la rápida resolución de las manifestaciones clínicas, el control de las alteraciones del perfil lipídico y la mejoría de la contractilidad miocárdica. Los corticoides, que en otra época se consideraron contraindicados porque supuestamente conllevaban una alta tasa de anormalidades en las arterias coronarias, están siendo ahora reevaluados, ya que distintos estudios han mostrado que mejoran el proceso inflamatorio, son bien tolerados y no conllevan efectos adversos significativos. Sin embargo, se requieren más estudios para establecer sus efectos sobre el desarrollo de aneurismas. Actualmente se utilizan en los casos resistentes a la gammaglobulina intravenosa.

En todos los niños con diagnóstico de enfermedad de Kawasaki, incluso si presentan una forma incompleta, se recomienda gammaglobulina intravenosa en una dosis única de 2 g/kg de peso en infusión intravenosa durante 12 horas, asociada a acido acetil salicílico (AAS) en dosis antiinflamatorias de 80-100 mg/kg/día dividida en 4 tomas. Una vez controlada la fiebre, se reduce el AAS a dosis antiagregantes de 3-5 mg/kg/día en una sola toma, hasta que los reactantes de fase aguda y el número de plaquetas se normalizan (habitualmente entre 6-8 semanas) y tras comprobar ecográficamente que no existen aneurismas. En caso de persistencia de la fiebre se administrará otra dosis de gammaglobulina intravenosa y se mantendrán dosis antiinflamatorias de AAS. Si la fiebre persiste o reaparece 48 horas después de la segunda infusión (descartando así reacciones posinfusionales), se recomiendan pulsos de metilprednisolona (30 mg/kg hasta un máximo de 1,5 g) durante tres días. Si persiste la fiebre o los aneurismas progresan se deben considerar otras terapias tales como los antagonistas del TNF. El papel de la pentoxifilina y de los inmunosupresores aún no está aclarado.

Si se detectan aneurismas se debe continuar con AAS a dosis antiagregantes al menos un año, o indefinidamente si los aneurismas persisten. Los pacientes con aneurismas gigantes, dado el riesgo de trombos oclusivos, requieren además anticoagulación.

Los pacientes que desarrollan oclusión arterial aguda coronaria o periférica requieren terapia fibrinolítica. La angioplastia y la revascularización quirúrgica son otras alternativas, pero presentan indudables problemas dada la corta edad de los pacientes; en cualquier caso, son preferibles los injertos arteriales a los venosos ya que los primeros crecen con el niño. El trasplante cardíaco queda relegado a los casos de disfunción miocárdica grave y refractaria.

Los niños con enfermedad de kawasaki no deben recibir vacunas con virus vivos (rubéola, sarampión, paperas) hasta 11 meses después de la administración de gammaglobulina intravenosa, para evitar reacciones con los anticuerpos incluidos en la gammaglobulina intravenosa. En caso de exposición al virus de la varicela en un niño en tratamiento con ASS, ésta debe suspenderse dado el riesgo de síndrome de Reye.

Fuente de información.

  1. Bums JC, Glodé MP. Kawasaki syndrome. Lancet. 2004;364:533-44.
  2. Rowley A, Shulman S. Kawasaki syndrome. Clin Microbiol Rev. 1998;11: 405-14.
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