Diabetes insípida nefrogénica

Concepto y etiopatogenia

La diabetes insípida nefrogénica (DIN) surge como consecuencia de una alteración congénita o adquirida del túbulo colector, que no responde de forma adecuada o es resistente al estímulo de la hormona antidiurética (también llamada ADH, arginina-vasopresina o AVP), y por tanto ocasiona una reducida capacidad de concentrar la orina. En este proceso la función hipotálamo-hipofisaria en cuanto a la síntesis y secreción de ADH es normal. Dicha alteración puede producirse por problemas de la unión de la ADH a su receptor, por disfunción de los canales del agua o por alteración en el proceso de formación de los mismos. Por tanto, no se produce reabsorción renal de agua y se consigue una diuresis de orina diluida (de 3 a 20 litros/día).

Para poder entender qué es la DIN se debe recordar la fisiología de la ADH y su acción a nivel renal. La ADH es un polipéptido sintetizado en el hipotálamo, almacenado en el lóbulo posterior de la hipófisis y liberado por estímulos adecuados a la circulación sistémica. Los estímulos para su producción son el aumento de la osmolalidad plasmática y la disminución del volumen plasmático. La ADH es el determinante fisiológico principal de la tasa de excreción de agua libre. Su efecto renal fundamental consiste en aumentar la permeabilidad al agua de las células principales del túbulo colector. Existen tres receptores (R) principales de ADH: R-V1 (induce vasoconstricción y liberación de prostaglandinas), R-V2 (media sobre todo la respuesta antidiurética) y V3 o V1b (media efectos de ADH sobre la hipófisis, facilitando la liberación de ACTH o adenocorticotropina). La ADH, a través del R-V2, localizado en la membrana basolateral de las células principales del túbulo colector, pone en marcha una serie de complejos mecanismos a través del sistema adenosín monofosfato cíclico (AMPc) ­proteína cinasa A en la célula, que dan origen a la formación citoplasmática de los canales de agua o acuoporinas. El principal es la denominada acuoporina-2 (AQP-2). Esta AQP se desplaza y se fusiona con la membrana luminal para reabsorber el agua al interior de la célula, bajo la influencia de la ADH. Cuando finaliza su efecto, el canal regresa al citoplasma de nuevo. Se han descrito otras acuoporinas: AQP-1: expresada en membrana basal y apical del túbulo proximal y asa descendente de Henle, no regulada por vasopresina; AQP-3 y AQP-4: predominan en la membrana basolateral de las células principales del túbulo colector. La AQP-3 está regulada por la ADH, mientras que la AQP-4 no. Su misión es transportar el agua desde el interior de la célula tubular al intersticio renal a través de la membrana basolateral, fundamentalmente.

Clasificación

Se distinguen dos formas principales:

Diabetes insípida nefrogénica genética o congénita

Pueden aparecer mutaciones en dos áreas. La más frecuente se localiza en el gen del R-V2de la vasopresina. Están descritas más de 180 mutaciones en la región del cromosoma Xq28. Supone el 90% de los individuos con DIN congénita. Lógicamente esta patología se expresa con una mayor intensidad en varones que en mujeres. También pueden aparecer mutaciones en el gen que codifica la AQP-2: están descritas más de 30 mutaciones a nivel de la región del cromosoma 12q13. Constituyen el 10-30% de la DIN congénita. A su vez existen dos variantes: autosómica dominante (mutación en el terminal carboxilo de la AQP-2) y autosómica recesiva (los canales AQP-2 quedan atrapados en el retículo endoplásmico celular).

Diabetes insípida nefrogénica adquirida

En ellas se encuentra alterado el mecanismo de regulación del agua, secundario a determinadas patologías. Las más frecuentes son: tratamiento con litio (en pacientes tratados por trastorno bipolar), la hipocalemia (por dieta deficitaria en potasio) o la hipercalcemia (por ingesta de vitamina D). Existen otras causas menos comunes: enfermedades sistémicas ­síndrome de Sjögren o amiloidosis; obstrucción del tracto urinario uni o bilateral; medicamentos ­diuréticos de asa, metoxifluorano, demeclociclina, estreptozotocina, foscarnet, etc. En este tipo de DIN la sed protege frente a la deshidratación y el grado de severidad es más leve respecto a la DIN congénita.

Clínica

Se caracteriza fundamentalmente por poliuria (es una orina diluida y clara, con un volumen urinario superior a los 2,5-3 litros/día/1,73 m2) y en la mayor parte de los casos aparece polidipsia. En los individuos con DIN congénita las manifestaciones clínicas comienzan después del nacimiento, siendo la diuresis más elevada (hasta 20 litros/día) que en los casos de DIN adquirida. A veces la poliuria suele pasar inadvertida y el lactante puede tener síntomas inespecíficos: vómitos, anorexia, estreñimiento, fiebre recurrente e inexplicada, o episodios de deshidratación hiperosmolar, con síntomas fundamentalmente neurológicos: letargia, debilidad, irritabilidad, convulsiones, coma y muerte en los casos más graves. Hay ocasiones en las que la sed puede no estar presente en algunos niños durante meses o años (diabetes insípida oculta). Suele asociarse un lento aumento de la talla y retraso intelectual. A partir de los 3-4 años de edad el niño es capaz de conseguir cierto equilibrio entre lo que bebe y lo que orina, por lo que la DIN se hace un poco más tolerable desde el punto de vista clínico. En la DIN adquirida el individuo puede llegar a producir, por lo general, de 3 a 4 litros de orina al día. Si no se consigue equilibrar las pérdidas y entradas de agua aparecerán también signos de deshidratación: sequedad mucocutánea, signo del pliegue cutáneo positivo o hipotensión. Esto es muy frecuente en los ancianos, en los que el centro de la sed no funciona correctamente en respuesta a la deprivación de agua. También cuando a este tipo de pacientes no se les proporciona una ingesta hídrica suficiente, o en los enfermos con alteración del estado mental. En sangre, lo característico es, cuando no se compensan las pérdidas, un aumento del sodio, cloro y urea, así como de la osmolalidad plasmática (superior a 290 mOsm/kg de agua) y de los niveles de ADH. En orina la osmolalidad es baja, aproximadamente de 40 a 200 mOsm/kg, y la densidad entre 1.001-1.005. Después de la administración nasal de desmopresina no se obtiene elevación adecuada de la osmolalidad urinaria. La poliuria crónica no tratada puede degenerar en alteraciones funcionales de la vejiga, hidrouréter o hidronefrosis por supresión voluntaria de la micción para intentar disminuir la frecuencia de la misma. En los estudios radiológicos o ecográficos puede aparecer, en los casos más extremos, uretero-hidronefrosis bilateral.

Diagnóstico

Una vez realizado el diagnóstico sindrómico de DIN, el diagnóstico etiológico se basará en los antecedentes personales del individuo (edad del paciente, consumo de fármacos, presencia de enfermedades sistémicas, patología psiquiátrica con consumo de litio, insuficiencia renal crónica avanzada de cualquier etiología, descartar trastornos del metabolismo del potasio y del calcio, etc.).

Diagnóstico diferencial

Debe diferenciarse de otros tipos de poliuria. Para ello nos basaremos en los antecedentes personales del individuo, la exploración física y el estudio analítico, en el que se incluirán osmolalidad (urinaria y plasmática), niveles plasmáticos de ADH, prueba de la sed o deprivación acuosa, (que consiste en no ingerir agua nocturna, durante un mínimo de 16 horas y tomar una cena seca y valorar posteriormente el comportamiento de la osmolalidad urinaria) y cálculo de la fracción de excreción de Na+(FENa+), que es el porcentaje de Na+filtrado que se elimina por la orina. Su fórmula es: FENa+ = ( Na+o x Crp/Na+ p x Cro ) x 100. La FENa+ permite diferenciar dos tipos de poliuria fundamentales: poliuria hipertónica y poliuria hipotónica o diuresis acuosa.

Poliuria hipertónica o poliuria por excreción aumentada de solutos y agua

La osmolalidad urinaria es superior a 300 mOsm/kg y la FENa+ es superior al 1%. Dentro de ésta diferenciamos dos grupos:

Diuresis osmótica. Existen determinadas sustancias en la orina que no son reabsorbidas (por ejemplo, glucosa en la diabetes mellitus, urea tras un proceso desobstructivo de las vías urinarias, en la insuficiencia renal crónica o debido a proteínas como en los casos de alimentación hiperproteica por sonda nasogástrica).

Reabsorción tubular de Na+ alterada. Por ejemplo, en las nefropatías pierde sal, donde existe una lesión intersticial y no se reabsorbe adecuadamente el sodio, o por el empleo de diuréticos, como manitol.

Poliuria hipotónica o diuresis acuosa

En este grupo se encuentra la DIN. La osmolalidad urinaria es inferior a 250 mOsm/kg y la FENa+ es inferior al 1%. Dentro de este tipo se diferencian dos entidades:

Polidipsia primaria o psicógena. Debida a la ingesta excesiva de agua (muy frecuente en los pacientes con patología psiquiátrica. El Na+ plasmático, por el exceso de agua, típicamente se encuentra por debajo del rango normal. Con la prueba de deprivación acuosa se frena al máximo la diuresis y las osmolalidades, tanto en orina como en plasma, ascienden (Osmu > 300 mOsm/kg y Osmp > 290 mOsm/kg, respectivamente). Los niveles de ADH plasmáticos son normales.

Por reabsorción tubular alterada de agua. Existen dos grupos: diabetes insípida central (DIC) y DIN, que es la que estamos estudiando.

Diabetes insípida central. Existe déficit de ADH. Si se administra vasopresina exógena (también llamada desmopresina, DDAVP o Minurin®) en dosis de 10 a 20 mcg intranasal o 1-2 mcg subcutánea o intravenosa, según el peso del paciente), se observará la respuesta a la misma con disminución de la poliuria y, en consecuencia, aumento de la osmolalidad urinaria. No hay respuesta a la prueba de la sed.

Diabetes insípida nefrogénica. Existen niveles plasmáticos altos de ADH y resistencia tubular tanto a la ADH endógena como exógena. No se obtiene respuesta a la prueba de la sed ni tampoco a la administración de desmopresina.

Tratamiento

Intentar equilibrar las pérdidas urinarias con la ingesta de agua. Si son niños, vigilarlos durante los primeros años de vida, darles agua cada dos horas durante todo el día, a veces es necesario colocar una sonda nasogástrica. Si existe hipernatremia, la corrección rápida puede provocar edema cerebral, convulsiones, lesiones hemorrágicas graves y muerte (el ritmo máximo de corrección del Na+ es de 0,5 mEq/l/hora o 12 mEq/l/día). Controlar su temperatura. Mantener una dieta hiposódica e hipoosmolar, y favorecer la eliminación de sodio con la administración oral de hidroclorotiazida (1-2 mg/kg/día), asociando indometacina (0,75-1,5 mg/kg/día) que favorece la acción del diurético. Los AINE potencian el efecto de la ADH, inhibiendo las prostaglandinas. En el caso de los adultos suelen precisar únicamente agua abundante como tratamiento.

Fuentes de información.

  1. Lighman SL. Molecular insights into diabetes insipidus. N England J Med. 1993;328:1562-3.
  2. Vantyghem MC, Hober C, Lefebvre J. Diabetes insipides congénitaux. Acquisition récents en génétique moleculaire. Press Méd. 1996;25:299-303.
  3. Knores NVAM. Molecular characterizacion of nephrogenic diabetes insipidus. Trend Endocrinol Metabol. 1994;5:422-8.
Esta entrada fue publicada en Temas y etiquetada , , , , . Guarda el enlace permanente.

Responder

Introduce tus datos o haz clic en un icono para iniciar sesión:

Logo de WordPress.com

Estás comentando usando tu cuenta de WordPress.com. Cerrar sesión / Cambiar )

Imagen de Twitter

Estás comentando usando tu cuenta de Twitter. Cerrar sesión / Cambiar )

Foto de Facebook

Estás comentando usando tu cuenta de Facebook. Cerrar sesión / Cambiar )

Google+ photo

Estás comentando usando tu cuenta de Google+. Cerrar sesión / Cambiar )

Conectando a %s