Enfermedad de Behçet

La enfermedad de Behçet (EB) es una vasculitis sistémica que afecta a vasos de cualquier tamaño, tanto arteriales como venosos, de curso recidivante y causa desconocida. Cursa con úlceras orales recurrentes, a las que pueden acompañar úlceras genitales y manifestaciones sistémicas que incluyen afectación ocular, neurológica, vascular, renal o articular.

Es frecuente en países del Mediterráneo y Asia y en especial en Turquía, donde su prevalencia es de entre 110 y 420 casos por 100.000 habitantes. En Europa y EE.UU. la prevalencia es de 1-2/100.000. Existen diferencias en la forma de manifestarse la enfermedad en distintas áreas geográficas y suele ser más grave en las zonas de mayor prevalencia. Afecta con más frecuencia a hombres en la tercera década de la vida y es rara en la edad infantil. Se han descrito casos familiares.

Etiopatogenia

Se sabe que las pruebas cutáneas con antígenos estreptocócicos inducen una respuesta exagerada y, a veces, reagudizaciones de la enfermedad, lo que sugiere que la infección estreptocócica puede desempeñar un papel etiológico. En un estudio que comparó la eficacia de penicilina-benzatina más colchicina frente a colchicina sola, se encontró una mejoría significativa de la sintomatología mucocutánea en el grupo que recibió antibiótico. Adicionalmente, se ha propuesto un papel patogénico de antígenos bacterianos con reactividad cruzada frente a péptidos humanos. De éstos, las proteínas del golpe de calor (heat shock protein) han sido las más estudiadas. La célula T y/o algún anticuerpo podrían reconocer epítopos compartidos por las proteínas del huésped y de la bacteria, iniciando o perpetuando el proceso. En este sentido, en los pacientes con EB se han encontrado niveles elevados de anticuerpos contra epítopos de la proteína del golpe de calor de micobacterias. A pesar de estas débiles evidencias, la enfermedad de Behcet sigue considerándose una enfermedad de etiología desconocida.

En lo referente a la inmunidad celular existe una sobreexpresión de linfocitos T gamma-delta a nivel sistémico y en los tejidos y una reducción de las células supresoras en las fases de actividad. Experimentos in vitro muestran un aumento de la adhesión de los neutrófilos a las células endoteliales, probablemente debido a una sobreexpresión de CD11a, CD18 e ICAM-1. Se han descrito niveles elevados de inmunocomplejos (IC) circulantes, autoanticuerpos frente a antígenos de la mucosa oral y anticuerpos frente a células endoteliales (AECA), en especial frente a alfa-enolasa y alfa-tropomiosina, que podrían desempeñar un papel como mediadores de inflamación y de trombosis. Los anticuerpos antifosfolípido pueden contribuir a una mayor incidencia de eventos trombóticos. La expresión de citocinas adopta un patrón de respuesta TH2 (interleucina-4 [IL-4], IL-10, IL-13). Los niveles elevados de IL-12 y factor de necrosis tumoral (TNF), se han correlacionado con la actividad de la enfermedad.

Existe una asociación de la EB con variantes alélicas de HLA-B51, que además es un marcador de enfermedad grave con uveítis y afección neurológica, particularmente con HLA-B5101 y HLA-B5108. Sin embargo esas asociaciones parecen exclusivas de los países asiáticos, mientras que en los países occidentales existe más asociación con HLA-B57.

Anatomía patológica

Se encuentra vasculitis en muchas de las lesiones de la EB, incluyendo las úlceras orales, genitales e intestinales, el eritema nudoso, la uveítis posterior, la epididimitis y las lesiones del sistema nervioso. En general se trata de una vasculitis de pequeños vasos, predominantemente venulitis, pero también se ha descrito afectación de arterias de mediano y pequeño calibre, de capilares y de venas por una vasculitis necrotizante o granulomatosa. Los grandes vasos, como la aorta, pueden presentar una vasculitis de los vasa vasorum.También se observa engrosamiento de la íntima, degeneración de la lámina elástica, infiltrados inflamatorios perivasculares y tendencia a la formación de trombosis.

Manifestaciones clínicas

Si bien en la mayoría de los casos las alteraciones mucocutáneas, articulares y oculares dominan el cuadro, a veces las manifestaciones clínicas predominantes son las neurológicas o las intestinales, lo que ha dado lugar a las denominaciones de neuro-Behçet o entero-Behçet.

Aftas

Las úlceras orales o aftas suelen ser extensas, dolorosas, de fondo amarillento y rodeadas de un halo eritematoso; se resuelven sin cicatriz en menos de tres semanas. Su diferenciación de la simple estomatitis aftosa recurrente es difícil, aunque puede ser de utilidad el hecho de que en la enfermedad de Behcet las aftas son más frecuentemente confluentes y se limitan a la mucosa oral “no masticatoria” (cara interna de mejillas y labios, bordes de la lengua, sulco y orofaringe); en especial, la localización de las aftas en el paladar blando y en la orofaringe es más frecuente en la enfermedad de Behcet que en la aftosis recurrente, mientras que las aftas en el paladar duro y en el dorso de la lengua son infrecuentes en la EB. Las aftas se clasifican en aftas menores (diámetro < 10 mm), mayores (diámetro > 10 mm) y herpetiformes (múltiples pequeñas úlceras que pueden terminar confluyendo). Las úlceras genitales (72%-79%) asientan en el pene y en el escroto en el hombre y en la vulva y vagina en la mujer; son dolorosas y más profundas que las orales y suelen dejar cicatriz, lo cual puede ser de utilidad diagnóstica en ausencia de úlceras activas; recurren con menos frecuencia. Puede haber también salpingitis y orquiepididimitis.

Lesiones cutáneas (73%-94%)

Incluyen lesiones acneiformes, nódulos, eritema nudoso (más frecuente en mujeres), tromboflebitis superficial migratoria (más frecuente en hombres), lesiones que remedan un pioderma gangrenoso y púrpura palpable.

Sintomatología digestiva (3%-25%)

Incluye dolor abdominal, melena, diarrea y, en ocasiones, perforación intestinal. Responden a la presencia de úlceras intestinales en íleon terminal y ciego.

Afectación ocular (30%-70%)

Es el síntoma inicial en aproximadamente el 10% de los casos. Se localiza con más frecuencia en la úvea y la retina. Los episodios de uveítis anterior suelen revertir, aunque ataques repetidos conducen a alteraciones irreversibles tales como anomalías en el iris y glaucoma secundario. La uveítis posterior y la vasculitis retiniana constituyen la amenaza más seria para la visión del paciente, si no se tratan precozmente. El hipopion es un hallazgo típico de la uveítis anterior en la EB y consiste en que el exudado inflamatorio forma un nivel visible de células en la cámara anterior.

Afectación del sistema nervioso central (5%-20%)

Es más frecuente en los hombres con inicio precoz de la enfermedad. Se describen meningitis y meningoencefalitis, precoces y que responden bien a glucocorticoides, déficit motores focales, ataxia, sintomatología psiquiátrica, demencia, vasculitis cerebral y trombosis venosa de los senos. Al contrario que en otras vasculitis, es poco frecuente la neuropatía periférica. La sintomatología neurológica tiene un curso crónico con exacerbaciones y remisiones que llevan al paciente a una discapacidad permanente, estableciéndose una demencia en un 30% de los casos. La resonancia magnética (RM) suele mostrar lesiones hiperintensas en T2 en el tronco, ganglios basales y sustancia blanca. El examen del líquido cefalorraquídeo (LCR) suele mostrar una pleocitosis mixta (linfocitos y polimorfonucleares [PMN]), proteinorraquia y niveles elevados de inmunoglobulina G [IgG]. No se encuentran bandas monoclonales ni anticuerpos frente a la mielina.

Artritis

Es habitualmente oligoarticular, asimétrica, no erosiva ni deformante y de predominio en rodillas, muñecas, tobillos y codos. Suele presentarse durante las exacerbaciones de la enfermedad. Se ha descrito sacroilitis y afectación axial en pacientes HLA-B27 positivo (hasta hace unos años, la EB se clasificaba en el grupo de las espondiloartropatías).

Enfermedad renal

Es menos frecuente que en otras vasculitis y habitualmente leve, aunque se han descrito casos graves de glomerulonefritis proliferativa focal, difusa y membranosaque rara vez progresan a enfermedad terminal. La inmunofluorescencia muestra depósitos inmunes en los glomérulos. La EB puede ser causa de amiloidosis reactiva (amiloide AA).

Afectación cardíaca

Las formas sintomáticas son raras, pudiéndose encontrar pericarditis, miocarditis, insuficiencia valvular, arteritis coronaria, aneurismas y endocarditis.

Patología pulmonar (8%)

Suele corresponder a aneurismas de las arterias pulmonares y lobares inferiores, cuya rotura conduce a hemoptisis a través de su comunicación con el árbol bronquial y la formación de fístulas broncopulmonares. En estos casos, la aparición de hemoptisis puede llevar a un diagnóstico erróneo de embolia pulmonar (poco frecuente en la EB) y a un tratamiento anticoagulante, que no hará sino agravar la situación. La arteriografía es la técnica diagnóstica de elección en estos pacientes ya que establecerá la diferencia entre embolia y aneurisma. También se han descrito trombosis venosa, infarto pulmonar, neumonía recurrente, bronquiolitis obliterante con neumonía organizada y derrame pleural. El diagnóstico se basa en la tomografía axial computarizada (TAC) helicoidal o la RM. Con frecuencia los aneurismas se acompañan de trombosis venosa.

Afectación vascular (7%-38%)

Incluye tromboflebitis superficial (a veces en los lugares de venopunción), trombosis venosa profunda, oclusión de grandes venas (síndrome de vena cava, de Budd-Chiari, etc.) y aneurisma aórtico. También se han descrito casos de enfermedad “sin pulsos”, similar a la arteritis de Takayasu y trombosis de los senos cerebrales. Todo ello, a pesar de que los estudios de coagulación son normales, por lo que se piensa que la causa de las trombosis reside en una vasculitis de la pared de las venas con activación de las células endoteliales y de las plaquetas, que conduciría a la formación de un trombo adherente. Ello explica la rareza de la embolia pulmonar en esta enfermedad. La TAC, la RM, la angiografía y la angio-RM son útiles en el diagnóstico de la patología vascular.

Diagnóstico

El diagnóstico de la enfermedad de Behcet se basa en los criterios propuestos por el Grupo Internacional de Estudio de la enfermedad de Behcet publicados en 1990. Se requiere como condición indispensable, la presencia de úlceras orales recurrentes; sin embargo, ese mismo Grupo Internacional admite que un 3% de los pacientes con enfermedad de Behcet pueden no presentar esas úlceras. De manera semejante en esos criterios no se contemplan otras manifestaciones que, sin embargo, el clínico tiene que tener presentes, tales como las intestinales, las neurológicas o las vasculares. Por tanto, los criterios deben verse como orientativos y no deben sustituir al juicio del clínico. La prueba de la patergia se considera positiva si aparece un nódulo eritematoso o una pústula de más de 2 mm a las 24-48 horas de puncionar la piel, generalmente en el antebrazo, con una aguja estéril. Es muy frecuente en los pacientes turcos y orientales (50%-75%), pero rara en los occidentales (10%-20%).

Laboratorio

El laboratorio muestra un aumento de proteina C reactiva (PCR), velocidad de sedimentación globular (VSG), inmunocomplejos circulantes y elevación de la IgD sérica en las fases de enfermedad activa, alteraciones todas ellas que pueden constituir un apoyo al diagnóstico. Los niveles elevados de ICAM-1 se correlacionan con la actividad de la enfermedad, aunque el valor predictivo de este hallazgo debe ser todavía evaluado. Los AECA, sobre todo dirigidos frente a alfa-enolasa, pueden ser positivos y representan una futura vía de investigación. Los anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo (ANCA), anticuerpos antinucleares (ANA) y complemento son habitualmente normales o negativos.

Tratamiento

EL tratamiento debe estar orientado a la sintomatología que presenta el paciente y frecuentemente requiere la participación de diversos especialistas. El tratamiento de la afectación mucosa se inicia con soluciones tópicas de anestésicos locales y corticoides 4 veces al día, sucralfato en solución o corticoides en aplicación directa a través de un inhalador convencional, sin dejar de apoyarse en la administración oral de colchicina. Hay formas farmacéuticas que incluyen estos principios en una crema untuosa que se supone permanece más tiempo en contacto con las aftas; deben probarse aunque rara vez funcionan. Si estas medidas no son útiles se puede progresar a la administración intralesional de corticoides. Los casos más graves o recidivantes pueden requerir corticoides sistémicos y azatioprina en dosis de 1-2,5 mg/kg/día. El interferón alfa-2a y los antagonistas del TNF, infliximab y etanercept, se han usado con éxito en casos de enfermedad oral y genital grave. Los antiinflamatorios no esteroides (AINE), la colchicina, el interferón y otros inmunosupresores son eficaces en la afectación articular. En la afectación ocular, los corticoides tópicos, midriáticos y corticoides sistémicos son parte del enfoque inicial del tratamiento; no obstante, se recomienda el uso precoz de inmunosupresores como la azatioprina o la ciclosporina A, eficaces para prevenir la afección ocular y sus recurrencias. El interferón alfa-2a proporciona una mejoría de la gravedad y el número de ataques oculares. La infusión de una sola dosis de infliximab (5 mg/kg) en 5 pacientes con panuveítis consiguió la remisión completa en todos ellos. La afectación sistémica puede requerir pulsos de metilprednisolona por vía intravenosa (iv) (1 g/d durante 3 días) y ciclofosfamida oral diaria (1 mg/kg/d) o en infusión iv (0,75-1 g/mes) mensual. Las lesiones arteriales requieren corticoides sistémicos y algún otro inmunosupresor. La reparación quirúrgica y la radiología intervencionista pueden ser útiles. La anticoagulación es necesaria en las trombosis venosas o arteriales.

Fuente de información 

  1. Sakane T, Takeno M, Suzuki N, Inaba G. Behçet´s disease. N Engl J Med. 1999;341:1284-91.
  2. Calguneri M, Ertenli I, Kiraz S, Erman M, Celik I. Effect of prophylactic benzathine penicillin on mucocutaneous symptoms in Behçet´s disease. Dermatology. 1996;192:125-8.


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