Diabetes del adulto de inicio juvenil (MODY)

La diabetes del adulto de inicio juvenil (MODY- Maturity Onset Diabetes of the Young) comprende un grupo heterogéneo de enfermedades monogénicas que se caracterizan por la disfunción de las células β. Se estima que MODY es la causa del 1-2% de la diabetes en los pacientes con dicho diagnóstico, pero la estimación de la prevalencia no será precisa hasta que se hayan hecho estudios de detección en la población general. Es importante distinguir MODY tipo 1 de la diabetes tipo 2 porque el tratamiento óptimo es diferente. Por otra parte, los familiares de primer grado de estos pacientes tienen el 50% de probabilidad de heredar la misma mutación, que de hecho confiere un riesgo de desarrollar diabetes 2 superior al 95%. El diagnóstico diferencial de las formas raras de la diabetes, como MODY, y distinguirla de la diabetes tipo 1 o tipo 2 es un reto diagnóstico ya que sus características clínicas son similares. ¿Qué es MODY y quién la desarrolla?

Los casos reportados en la década de 1970 permitieron describir una forma familiar de diabetes no insulinodependiente que se presenta antes de los 25 años de edad. La base genética molecular de MODY fue reconocida en la década de 1990, a partir de lo cual rápidamente se desarrollaron pruebas de diagnóstico genético para los subtipos más comunes. Las causas más comunes de MODY son las mutaciones en los genes que codifican la enzima glucocinasa (GCK) y los factores de transcripción nuclear factor nuclear del hepatocitos 1α (HNF1A) y factor nuclear del hepatocito 4α (HNF4A). En el Reino Unido representan el 32%, 52% y 10% de los casos de MODY, respectivamente. La prevalencia de los subtipos de MODY difiere entre los países: las mutaciones de la GCK se diagnostican más en los países donde se usa la glucemia como prueba de rutina para las personas asintomáticas es (como Francia, España e Italia) mientras que en los países en desarrollo, donde rara vez se hacen glucemias al azar, la más comúnmente diagnosticada es la HNF1A-MODY. Hasta la fecha, al fenotipo MODY responde a 10 mutaciones genéticas diferentes

Características clínicas asociadas a mutaciones en los genes que causan la diabetes madurez inicio de la de los jóvenes (MODY)

Gen 

Prevalencia relativa

Otras manifetaciones clínicas

HNF1A

5-10% de HNF4A-MODY

Bajo umbral renal para la glucosuria, marcada sensibilidad a las sulfonilureas

HNF4A

Común
(30-70% de MODY)

Umbral renal normal, marcada sensibilidad a las sulfonilureas, la hipoglucemia neonatal y la hiperinsulinemia asociado con macrosomía, bajas concentraciones de lipoproteínas de altadensidad/alta concentración de lipoproteinas de baja densidad

GCK

Común
(30-70% de MODY)

Hiperglucemia leve en ayunas toda la vida; a menudo detectada durante el cribado; pequeño aumento del aumento de la glucosa después de la carga de hidratos de carbono

HNF1B

5-10 % de MODY

Malformaciones genitourinarias (quistes renales y otras anomalías renales, especialmente en el desarrollo); atrofia pancreática, insuficiencia exocrina

IPF1

 Muy raro

Agenesia de páncreas en homocigotos/heterocigotos compuestos

INS

Raro: <1% de MODY

Más usualmente asociado a la diabetes MODY neonatal

CEL

Muy raro: <5 familias reportadas

Disfunción pancreática endocrina

NEURO1

Muy raro: <5 familias reportadas

KCNJ11

Raro: <1% de MODY

Más usualmente asociado con diabetes MODY  neonatal, responde a las sulfonilureas

ABCC8

Raro: <1% de MODY

Más usualmente asociado con diabetes MODY  neonatal, responde a las sulfonilureas

¿Cuáles son las características clínicas de MODY?

Los pacientes con MODY por lo general muestran una o más de las siguientes características: fuerte antecedente familiar de diabetes (de cualquier tipo), aparición de diabetes en la segunda a quinta década de la vida, independencia de insulina (aunque la insulina sea necesaria para un control óptimo), ausencia de características de resistencia a la insulina y, ausencia de autoinmunidad de las células β. Los subtipos genéticos específicos de MODY determinan la presentación clínica, el pronóstico y la respuesta al tratamiento.

El reconocimiento de MODY es difícil debido a su prevalencia relativamente baja y a la superposición en la presentación y el cuadro clínico de MODY y otros subtipos de diabetes

Manifestaciones clínicas y bioquímicas de la diabetes 1 y 2  y subtipos comunes de MODY

Cuadro 

Diabetes tipo 1

Diabetes tipo 2

MODY-GCK

MODY/HDF1A-HDF4A

Edad típico
al diagnóstico
(años)

10-30

 >25

Presente desde
el nacimiento,
presente desde
cualquier edad

15-45

Cetoacidosis diabética

Común

Raro

Raro

Raro

Insulinodependiente

SI

No

No

No

Historia familiar
de diabetes

 <15%

 >50% diabetes 2 de comienzo juvenil

Si se estudia un familiar suele tener intolerancia a la glucosa (puede ser previamente desconocida)

60-90%¥

Obesidad Infrecuente

Infrecuente

Común

Infrecuente

Infrecuente

Resistencia a la insulina infrecuente

Infrecuente

Común

Infrecuente

Infrecuente

ResisAnticuerpos de células ß

>90%

Negativo

Raro

Raro

Concentraciones de péptido C

No detectable/
baja

Normal/elevado

Normal

Normal

Tratamiento optimo de primera línea

Insulina

Metformina

Ninguno

Sulfonilurea

¿Cómo se diagnostica la enfermedad?

Las pruebas de diagnósticas genéticas de MODY por secuenciación directa de los genes están ampliamente disponibles. La técnica de secuenciación utilizada en los centros de diagnóstico del Reino Unido tienen más del 99% de sensibilidad para detectar una base genética heterocigota.

Las pruebas deben realizarse después del consentimiento informado, con las implicancias de un resultado positivo o negativo. Ambos resultados se discuten con el paciente. Las pruebas genéticas de diagnóstico y predicción de MODY fueron bien aceptadas por la mayoría de los adultos, pero menos satisfactorias para los adolescentes, a pesar del consejo previo. Más que hacerlo ellos mismos, los médicos generales pueden preferir derivar a los pacientes con diabetes a los equipos locales de genética clínica o diabetólogos para que se discutan las pruebas genéticas a realizar. En general, antes de hacer la prueba genética, se recomienda el asesoramiento genético predictivo (cuando la persona no tiene diabetes), especialmente para los niños. Se deben ofrecer las pruebas genéticas de diagnóstico a los familiares diabéticos de los pacientes con MODY.

Por qué suele retrasarse el diagnóstico?

Actualmente, las pruebas de MODY son en gran parte circunstanciales. En el Reino Unido, el centro de pruebas de diagnóstico tiene un retraso medio de 13 años desde el diagnóstico de diabetes hasta establecer un diagnóstico genético definitivo en los pacientes con MODY, e informó una variación considerable en las tasas de referencia para pruebas de MODY en todo el Reino Unido. También se calcula que más del 80% de los casos de MODY en ese país están erróneamente diagnosticados como diabetes tipo 1 o tipo 2. Las explicaciones para esta variación incluyen las restricciones financieras sobre las pruebas genéticas y las diferencias en la experiencia clínica local en MODY. El conocimiento y la experiencia de la diabetes tipo MODY es limitada fuera de los centros especializados y por lo tanto el diagnóstico de MODY es raramente considerado en la mayoría de los pacientes con diabetes que son atendidos en atención primaria.

¿Se puede mejorar el diagnóstico de MODY?

Las pruebas genéticas son demasiado caras para ser usadas en forma indiscriminada en todos los pacientes con diabetes. En 2008, las mejores guías prácticas fueron dictadas a partir del diagnóstico de las mutaciones de los genes GCK, HNF1A, HNF4A. Estas pruebas genéticas son recomendadas para las personas que cumplen con criterios clínicos específicos: presentación de la diabetes antes de los 25 años de edad, fuerte historial familiar de diabetes y evidencia de insulina independencia. El alcance de la falta de diagnóstico descrita antes indica que las pruebas genéticas no se recomiendan sistemáticamente a los pacientes que reúnen esos criterios. Por otra parte, más de la mitad de los pacientes con mutaciones confirmadas que se han identificado en los países europeos no cumplen con los criterios clínicos para la derivación, de manera que aún la adherencia a las guías actuales hará que se siga perdiendo una gran proporción de pacientes con MODY.

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