Anemia hemolítica congénita: Hemoglobinopatia S

La Hb es el componente fundamental del eritrocito maduro y su función principal es la oxigenación de los tejidos. Está formada por cuatro subunidades proteicas (globinas) iguales dos a dos, con un grupo hemo en cada una de ellas. Existen seis tipos de cadenas globínicas: alfa ( α ), beta ( β ), gamma ( γ ), delta ( δ ), épsilon ( ε ) y zeta ( ζ ). La Hb humana adulta es una mezcla de tres subtipos: HbA1 ( α 2 β 2), que representa más del 90% del total, HbA2 ( α 2 δ 2), y HbF ( α 2 γ 2), que representa menos del 1% del total.

Hemoglobinopatía S.

La HbS o anemia de células falciformes (anemia drepanocítica) es la hemoglobinopatía más frecuente (45% en determinadas zonas del África tropical) y también la de mayor impacto sanitario a nivel mundial, con un aumento creciente de su importancia debido a la inmigración. Se produce por una mutación estructural, la sustitución de la base timina por adenina en el codón 6 del gen β de la globina, con sustitución de ácido glutámico por valina en la secuencia de aminoácidos. Cuando la Hb se desoxigena, la Hb mutada sufre un proceso espontáneo de polimerización y adopta la estructura de un gel paracristalino, conocido con el nombre de cuerpo tactoide, de forma cilíndrica, insoluble y rígido, que modifica la morfología del eritrocito, que adquiere forma de hoz (drepanocito). Además, las alteraciones descritas condicionan un cambio en la carga eléctrica del hematíe, que puede ser identificada mediante electro-foresis. La hemólisis que se produce es de tipo mixto: extravascular por eliminación de los drepanocitos por el sistema mononuclear-fagocítico e intravascular por la alteración de la membrana de estos drepanocitos, que favorece su adherencia al endotelio vascular, provocando por un lado la obstrucción al flujo sanguíneo por agregación plaquetaria, lo que representa uno de los factores desencadenantes de las crisis vasooclusivas propias de la enfermedad y, por otro lado, la lisis intravascular como consecuencia de la mayor sensibilidad al sistema del complemento y a la acción mecánica producida por las fuerzas de cizallamiento en relación con la disminución del diámetro vascular. Todo esto se ve agravado por la menor capacidad de deformarse de estos hematíes.

Clínica.

Los síntomas varían dependiendo de la presencia de moduladores clínicos o factores favorecedores, de los cuales los más importantes son el descenso de la presión parcial de oxígeno, la deshidratación y la interacción de la HbS con otros tipos de Hb. Si la interacción es con la HbF en lugar de con la HbA, la polimerización va a ser casi inexistente, lo cual se aprovecha desde el punto de vista terapéutico en el manejo de estos pacientes. Es posible distinguir las siguientes variantes:

1. Rasgo falciforme en individuos heterocigotos (HbAS) del gen β S: los datos de laboratorio y la morfología eritrocitaria son normales; permanecen asintomáticos hasta que se exponen a factores favorecedores, presentando clínica de crisis vasooclusiva más que de anemia hemolítica.
2. Anemia falciforme o drepanocitosis en portadores homocigotos de HbS (HbSS): los síntomas clínicos dependen de la edad del paciente, pues en el período neonatal la HbS no produce sintomatología, debido a la compensación que ejerce la HbF; en los primeros años de vida (1-4 años), la hemólisis es moderada o intensa, junto con hiperesplenismo por secuestro eritrocitario, que puede complicarse con auto-esplenectomía por infartos esplénicos de repetición, y a partir de los cuatro años (fase de expresividad aguda) el cuadro anémico se agrava y las crisis vasooclusivas se hacen frecuentes, en relación con factores desencadenantes. Durante la adolescencia y la edad adulta (fase de expresividad crónica) se observarán complicaciones hematológicas y extrahematológicas dependiendo de la gravedad y frecuencia de las crisis acontecidas en etapas anteriores. Como consecuencia de la anemia crónica aparecerá un retraso del crecimiento y psico-motor con dificultad para el aprendizaje y destrucción progresiva de los huesos y las articulaciones por hiperplasia eritroide compensatoria. Las crisis vasooclusivas producen infartos tisulares que explican la asplenia, la necrosis papilar, la insuficiencia respiratoria crónica con hipertensión pulmonar, las úlceras maleolares y el priapismo o la impotencia. Pueden aparecer fenómenos trombóticos venosos y arteriales. La sobrecarga férrica secundaria a la mala utilización del hierro y a las transfusiones periódicas produce hemocromatosis secundaria que cursa con insuficiencia cardíaca, endocrina y gonadal. Estos pacientes son más susceptibles a infecciones por bacterias encapsuladas (por la asplenia), así como osteomielitis (especialmente debida a Salmonella ).
3. Los genotipos mixtos, dobles heterocigotos para HbS y otras hemoglobinopatías o talasemias, presentarán ocasionales crisis de hemólisis junto con dolor musculoesquelético moderado.

Diagnóstico.

En las pruebas de laboratorio destaca la anemia intensa, generalmente normocítica y normocrómica, con reticulocitosis, leucocitosis con neutrofilia y trombocitosis. En el frotis de sangre periférica se observarán más de un 10% de drepanocitos durante las crisis (figura 1). La falciformación de los hematíes puede inducirse exponiéndolos a la desoxigenación (metabisulfito o ditioinito sódico al 2%). La prueba de solubilidad consiste en observar la precipitación de la HbS cuando se expone a un agente reductor. Mediante electroforesis se pone de manifiesto la distribución de los distintos tipos de Hb del hematíe. La electroforesis a pH alcalino (figura 2) demuestra una banda de movilidad anormal situada entre la HbA y HbA2 (única si homocigosis). La confirmación diagnóstica se basa en el análisis del gen de la HbS mediante PCR.

Tratamiento.

Las medidas básicas empleadas se clasifican en:

1. Medidas preventivas. Incluye vacunación frente a Streptococcus pneumoniae, administración de antibióticos ante cualquier síndrome febril, suplementos con ácido fólico para prevención de las crisis megaloblásticas y administración de fármacos que aumentan la concentración de HbF. La hidroxiurea produce un aumento de la HbF, impidiendo la formación de polímeros de HbS, y previene la aparición de crisis vasooclusivas. La dosis más ampliamente aceptada es de 500 mg/día. La decitabina también aumenta la HbF y puede emplearse de forma subcutánea en pacientes en los que el tratamiento con hidroxiurea no haya sido efectivo, en dosis de 0,2 mg/kg 1-3 veces a la semana.

2. Tratamiento de la crisis vasooclusiva. Se instaurará analgesia con perfusión de cloruro mórfico. El soporte transfusional dependerá de la situación clínica del paciente, aunque está demostrado que puede espaciar el tiempo entre las crisis. Se administrará cobertura antibiótica de amplio espectro, puesto que las infecciones constituyen el factor desencadenante más frecuente, oxigenoterapia para evitar el estado de desoxigenación de la HbS y la sueroterapia para evitar la deshidratación y la aparición de complicaciones renales.

3. Trasplante de progenitores hematopoyéticos. Está indicado en niños menores de 16 años con hermano HLA-idéntico que presenten complicaciones importantes en relación con la drepanocitosis.

Fuente de información.

  1. Embury SH, Hebbel RP, Mohandas N, Steinberg MH. Sickle cell disease: basic principles and clinical practice. Nueva York: Raven Press;1994.
  2.  Ataga KI, Cappellini MD, Rachmilewitz EA. Beta-thalassaemia and sickle cell anaemia as paradigms of hypercoagulability. Br J Haematol. 2007;139:3-13.
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