Síndrome de Osler-Weber-Rendu

En 1864, Sutton describe un trastorno de la epistaxis y la degeneración del sistema vascular que posteriormente llevaría el nombre de Osler-Weber-Rendu(OWRD) y Telangiectasia Hemorrágica Hereditaria (THH).
Benjamin de Guy Babington señaló este síndrome como de naturaleza familiar en su documento (1865) “epistaxis hereditaria.”
Henri Rendu hizo hincapié en la palidez cutánea y angiomas de membranas mucosas  características de THH y diferenciando esta enfermedad de la hemofilia. Posteriormente, Sir William Osler y Frederick Parks Weber publicó una descripción detallada del síndrome, que junto con Rendu, llevan sus nombres.
El termino Telangiectasia hemorrágica hereditaria (THH) fue acuñado por el patólogo de Hanes en 1909.
Con el desarrollo de la endoscopia digestiva, Renshaw describe la “forma de semilla de mijo del tamaño de una cabeza de alfiler con aspecto de manchas de color rojo brillante”, típico de la mucosa THH.

Telangiectasia Hemorragica hereditaria es una enfermedad autosómica dominante se manifiesta por telangiectasias mucocutáneas y malformaciones arteriovenosas (MAV), con seria morbilidad y mortalidad. Las lesiones pueden afectar a la nasofaringe, el sistema nervioso central (SNC), pulmón, hígado y bazo, así como las vías urinarias y gastrointestinales. La epistaxis es la manifestación más común, y la hemorragia gastrointestinal es también frecuente. El comienzo de los síntomas puede retrasarse hasta la cuarta década de la vida (aproximadamente el 90% se manifiesta en los pacientes con 40 años de edad) o décadas más tarde.

Etiología

THH es una enfermedad autosómica dominante atribuido a mutaciones genéticas que involucran a la señalización del factor de crecimiento transformador beta(TGF-b), una vía importante en la formación y la reparación vascular. Defectos en al menos cuatro genes están implicados en la THH. Las mutaciones en el ENG (que codifica la proteína endoglina) caracterizan THH tipo 1 e implican al cromosoma 9, 9q33-34. Las mutaciones de ALK1 (codificación de los receptores de activina tipo quinasa 1), también llamado ACVRL1 (activina Aquinasa del receptor de tipo II, como 1), están implicados en la THH tipo 2 e implican el cromosoma 12, 12q13.

Un tercer locus implica mutaciones del cromosoma 5 (5q31.1-32) y es distinta de la telangiectasia hereditaria benigna (HBT), un defecto genético en RASA1(cromosoma 5q14). Las mutaciones de un cuarto gen, MADH4 (codificación SMAD4) se describen en la poliposis juvenil/THH síndrome de solapamiento (JPHT). JPHT también es autosómica dominante, e implica el cromosoma 18, y combina las manifestaciones clínicas de la poliposis juvenil y THH. En consecuencia, al menos los siguientes cuatro tipos de THH son conocidos: THH tipo 1, THH tipo 2, THH tipo3 y JPHT.

Manifestaciones clínicas

Las telangiectasias de la piel y de las mucosas, la epistaxis, y los antecedentes familiares constituyen la tríada clásica de la THH. La afectación visceral y  del sistema nervioso central puede ser asintomática, pero son de gran importancia debido a complicaciones asociadas que se pueden prevenir. Se estima que el 90% de los pacientes con THH tienen epistaxis espontánea y recurrente, el 75%  muestran telangiectasias en la piel, el 30% tiene afectación hepática o pulmonar (MAV), el 15% manifiesta sangrado gastrointestinal, y 10-20% tienen lesiones en el SNC.
Como lo describió Rendu la enfermedad muestra característicamente, las lesiones típicas que aparecen como “pequeñas manchas de color púrpura, del tamaño de una cabeza de alfiler, y la lesión más grande del tamaño de una lenteja.” La típica telangiectasia es menor de 5 mm y se encuentra directamente debajo de la piel o las mucosas. Las lesiones se blanquean parcialmente con presión, sin embargo las telangiectasias pueden ser difíciles de apreciar en los pacientes con anemia. Las gamas de color de rojo brillante a violáceo al púrpura. Lesiones maculares, papulares o punteada son típicas, las lesiones lineales o patrón-araña raramente estar presentes.
La mitad de los pacientes manifiestan lesiones cutáneas a los 30 años, aunque las lesiones pueden surgir durante la adolescencia. La cara, los labios y la boca, fosas nasales, lengua, orejas, manos, pecho y los pies son los más afectados, en orden descendente de frecuencia y en cualquier combinación. Las lesiones son múltiples y pueden ser motivo de preocupación estética, y el número de lesiones puede aumentar con la edad. La hemorragia es rara vez clínicamente significativas.

Nariz

Epistaxis recurrentes están presente en el 90% de los pacientes con telangiectasia hemorrágica hereditaria y aparece a una edad temprana, que se manifiesta en la mayoría de los pacientes a la edad de 21 años. El sangrado puede ser severo y ocurre de manera espontánea a partir de telangiectasias en la mucosa nasal. Los suplementos de hierro y transfusión de sangre pueden ser necesarios. Los síntomas de sangrado son progresivos con la edad y la presencia de malformaciones arteriovenosas pulmonares no predice una mejor o peor historia natural de la epistaxis.

Pulmón

Malformaciones arteriovenosas pulmonares, con shunting pulmonar derecha-izquierda, es la principal causa de accidente isquémico transitorio, absceso cerebral y accidente cerebrovascular isquémico en pacientes con THH por embolización paradójica de materiales blandos o sépticos en la vasculatura cerebral. Estos síntomas pueden ser la primera manifestación de la participación de THH pulmonar o los síntomas de presentación de THH en sí. La tasa de mortalidad por absceso cerebral e infarto visto en THH es del 10%, lo que subraya la importancia de esta entidad a menudo inicialmente silenciosa.

MAV pequeñas con derivación de menos del 25% del flujo sanguíneo pulmonar son asintomáticas en la mitad de los casos. Estos pacientes no presentan cianosis, pero demuestran disnea de esfuerzo y fatiga fácil. MAV grandes, especialmente cuando hay varias, pueden dar lugar a disnea, fatiga, cianosis, acropaquias, y la policitemia. Estos Shuntings severas, definidos como más del 25% del flujo sanguíneo pulmonar, se observa en el 20% de los casos. La auscultación revela un soplo continuo torácico en la mitad de los pacientes con cianosis. Cianosis y acropaquias están particularmente asociados con un mayor riesgo de absceso cerebral y accidente cerebrovascular.

En una revisión reciente, los pacientes con malformaciones arteriovenosas pulmonares solitarias tenían THH 36% del tiempo. Con múltiples lesiones, la tasa de THH fue del 57%. En general, hasta un 60% de los pacientes con malformaciones arteriovenosas pulmonares padecen de THH. Por el contrario, una incidencia del 20% de las malformaciones arteriovenosas pulmonares se puede esperar en los pacientes con THH. Mutacion ENG THH tipo 1 están asociados con una incidencia del 30% de malformaciones arteriovenosas pulmonares frente al 3% de THH tipo 2 ALK1 mutaciones.

A pesar de la formación de derivación a través del árbol pulmonar de las malformaciones arteriovenosas, THH también se asocia con hipertensión pulmonar. El tejido pulmonar de los pacientes con THH con hipertensión pulmonar es histológicamente similar a la de los pacientes con hipertensión pulmonar primaria. Esta manifestación de la THH se asocia con mutaciones en el gen ALK1.

Tracto gastrointestinal

El sangrado gastrointestinal se desarrolla en un 25-30% de los pacientes con THH. Por lo general se manifiesta en la quinta o sexta década, las lesiones pueden aparecer en cualquier parte del tracto gastrointestinal, aunque más comúnmente afectan el estómago y el intestino delgado. Angiomas nodulares se visualizan en la endoscopía y son similares en apariencia a las telangiectasias cutáneas. El sangrado gastrointestinal es la manifestación visceral más común de la THH, se presenta tiempo después de la epistaxis, y se ha demostrado tanto en familias con THH-1 y THH-2. Las necesidades de transfusión masiva de más de 100 unidades de sangre han sido reportadas. La ​​presencia y el número de lesiones detectadas en el estómago y el duodeno en la endoscopia se correlaciona con la detección de lesiones en el yeyuno.

Hígado

30- 60% de los pacientes con THH tienen afectación hepática. A pesar de que muchos pacientes son asintomáticos, de alto rendimiento insuficiencia cardíaca, hepatomegalia, hipertensión portal, encefalopatía, manifestaciones biliares con dolor en hipocondrio derecho e ictericia, e insuficiencia hepática han sido descritas. Las tres formas clínicas más comunes son de alto rendimiento insuficiencia cardíaca, hipertensión portal, y la enfermedad biliar. Las manifestaciones biliares incluyen la obstrucción biliar o sepsis en asociación con estenosis biliares, dilatación, y los quistes biliares.
Los pacientes con enfermedad hepática clínicamente significativa muestran lesiones con mayor frecuencia que se presentan con circulación hiperdinámica (índices cardiacos de 04.06 a 06.08 l/min/m2). Este fenómeno puede ser observado sin síntomas de insuficiencia cardíaca y se debe a la derivación de la arteria hepática a la vena hepática, la vena porta a la vena hepática, o ambas cosas. Derivación de la arteria hepática con la vena porta causa arterialización del sistema portal con la transformación nodular del parénquima, sin septos fibrosos, una condición llamada pseudocirrosis.

Sistema nervioso central

La incidencia estimada de afectación del SNC en pacientes con THH es del 10-20%. Las manifestaciones del SNC se deben a lesiones vasculares del SNC en un tercio de los pacientes con THH, mientras que la mayoría de las complicaciones del SNC son secundarias a malformaciones arteriovenosas pulmonares que resultan en embolia paradójica. Otras manifestaciones del SNC incluyen MAV espinal, la migraña que ocurre en el 50% de los pacientes, y paraparesia. MAV cerebral se asocia con una tasa anual de hemorragia 1.4-2.0% por paciente, similar a las no-THH cerebrales (MAV). THH-asociadas hemorragia cerebral tiende a mostrar buenos resultados funcionales. La remisión espontánea o la regresión de las malformaciones arteriovenosas cerebrales se ha reportado en 3 casos, lo que parece ser un fenómeno raro y recientemente.

Diagnostico

El diagnóstico de la THH es clínico por los criterios de Curaçao,(Criterios diagnostico para el Sind. De Osler-Weber-Rendu, Criterios Curaçao) establecida en junio de 1999 por Scientific Advisory Board of the HHT Foundation. Siendo estos criterios más estrictos que las anteriores orientaciones, el objetivo de su uso es la mejor atención al paciente y estandarizar la investigación.
Shovlin et al. hicieron hincapié en la presentación variada de la Telangiectasia Hemorrágica Hereditaria de las familias e incluso dentro de la misma familia. Los hallazgos cutáneos pueden ser sutiles; Epistaxis, seria la característica común de la THH dentro de una misma familia, siendo también común en la población general. Dada la falta de consenso sobre el número de episodios de epistaxis o grado necesario para el diagnóstico, el criterio a destacar seria “sangrado de la nariz que aparece de forma espontánea en más de una ocasión; siendo particularmente sospechosos los sangrados nocturnos”.

El trastorno subyacente en la THH es la arquitectura vascular anormal en sitios discretos. Las áreas no afectadas muestran la arquitectura normal de los vasos, basados en un análisis ultraestructural. Así, los investigadores postulan, que un evento inicial en combinación con resultados anormales en la reparación de lesiones de THH. La interacción con el TGF-b resultan en la estructura desorganizada del citoesqueleto y pobre formación de túbulosvasculares. Los perfiles de expresión génica de las células del endotelio vascular regenerado de pacientes con THH revela la desregulación de los genes involucrados en: la angiogénesis, en la integridad del citoesqueleto, en la migración celular, en la proliferación y la síntesis de óxido nítrico. La tendencia a la hemorragia de Telangiectasias y a Malformaciones arteriovenosas se atribuye a la debilidad localizada la pared del vaso, en parte debido a la remodelación anormal que resulta de un desequilibrio en la función del TGF-b.

Tratamiento

Las indicaciones para la intervención varían según el sitio involucrado y la presentación. Por ejemplo, la epistaxis severa refractaria a tratamiento ablativo se pueden beneficiar de la septoplastia. El control de la hemorragia digestiva intermitente puede ser tratada médicamente, sin embargo, hemorragias severas puede requerir tratamiento endoscópico o la resección quirúrgica. Embolización o la resección quirúrgica está indicada para la malformación arteriovenosa pulmonar(AVM), si se localiza y es accesible con el objetivo de limitar los riesgos de complicaciones del SNC embólicos, las secuelas hemodinámicas, o hemorragia. Shunt hemodinámicamente significativo de MAV hepática pueden ser susceptibles de embolización para estabilizar la insuficiencia cardiaca o encefalopatía. La enfermedad hepática extensa o sintomática puede requerir una evaluación para el trasplante de hígado.

Fuente de información.

  1. Babington BG. Hereditary epistaxis. Lancet. 1865;362-363.
  2. Rendu M. Epistaxis repetees chez un sujet porteur de petits angiomes cutanes et muquex. Bull Mem Soc Med Hop Paris. 1896;13:731.
  3. Osler W. On a family form of recurring epistaxis associated with multiple telangiectases of the skin and mucous membranes. Bull Johns Hopkins Hosp. 1901;12:333-7.
  4. Weber FP. Multiple hereditary developmental angiomata (telangiectases) of the skin and mucous membranes associated with recurring haemorrhages. Lancet. 1907;ii:160-2.
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