PREMIO NOBEL EN MEDICINA 2011 “Cómo se activa el sistema inmunitario innato y el papel de las células dendríticas en el adaptativo”

La mitad del Premio Nobel de Medicina 2011 ha sido para Bruce A. Beutler (1957, EE.UU.) y Jules A. Hoffmann (1941, Luxemburgo), por sus descubrimientos sobre la activación del sistema inmunitario innato, y la otra mitad para Ralph M. Steinman (1943, Canadá), por su descubrimiento de las células dendríticas y su papel en el sistema inmunitario adaptativo de los mamíferos. El sistema inmunitario (inmune o inmunológico) protege a un organismo contra las enfermedades identificando y matando a las bacterias, virus, hongos y otros patógenos. Buetler y Hoffman descubrieron unas proteínas receptoras capaces de reconocer a estos patógenos y activar la respuesta defensiva del organismo. Steinman descubrió las células dendríticas del sistema inmunitario adaptativo que permite la denominada “memoria inmunológica,” que recuerda a cada patógeno gracias a un antígeno característico y propio de ese patógeno en particular. Las células dendríticas son claves en la fase “presentación de los antígenos” a otras células del sistema inmune encargadas de reconocerlos, como los linfocitos T. Nobel Prize Press Release.

El descubrimiento de Jules Hoffmann tuvo lugar en 1996 gracias al estudio del sistema inmune de la mosca del vinagre. Su estudio de las mutaciones de un gen llamado Toll demostró su papel en la activación del sistema inmune, ya que las moscas con mutaciones en este gen eran incapaces de iniciar una defensa contra infecciones de bacterias y hongos. Bruce Beutler descubrió en 1998 que un receptor del gen Toll (Toll-like receptor o TLR) era el responsable de reconocer a ciertos productos bacterianos (lipopolisacáridos o LPS) que sobreestimulaban el sistema inmune. La respuesta del sistema inmune se desencadenaba cuando TLR se acoplaba a los LPS. Este mecanismo es similar al utilizado por las céllas de los mamíferos. Los descubrimientos de Hoffmann y Beutler iniciaron una explosiíon en la investigación del sistema inmune innato y en la actualidad se han identificado una docena de TLR tanto en humanos como en ratones. Ralph Steinman descubrió en 1973 un nuevo tipo de célula del sistema inmune que bautizó como células dendríticas que pueden activar la respuesta de los linfocitos T, las células del sistema imnue adaptativo responsables de la memoria inmunológica contra diferentes sustancias. Sus primeros estudios fueron vistos con mucho escepticimo, pero su trabajo posterior demostró fuera de toda duda el papel tan importante de las células dendríticas. El trabajo de los tres premiados ha sido fundamental en el estudio de la vacunas y de las enfermedades relacionadas con el sistema inmunitario.

Los descubrimientos de los tres premiados han revelado cómo las fases innatas y adaptativas de la respuesta inmune son activadas y proveen una nueva visión de los mecanismos de la enfermedad que abre nuevas avenidas para el desarrollo de estrategias de prevención y de terapias contra las infecciones, el cáncer y las enfermedades inflamatorias.

DOS LÍNEAS DE DEFENSA DEL SISTEMA INMUNE

Vivimos en un mundo peligroso. Los microorganismos patógenos (bacterias, virus, hongos y parásitos) nos amenazan continuamente, pero estamos equipados con poderosos mecanismos de defensa. En esta primera línea de defensa, la inmunidad innata puede destruir los microorganismos invasores e iniciar una inflamación que contribuye a bloquear su asalto. Con sus células T y B, el sistema inmune produce anticuerpos y células asesinas que destruyen las células afectadas. Después de combatir exitosamente el asalto infeccioso, mantiene una memoria inmunológica que permite una movilización más rápida y poderosa de las fuerzas de defensa la próxima vez que ataque el mismo microorganismo.

Si el microorganismo se salta esta primera línea de defensa, entra en acción la inmunidad adaptativa. Estas dos líneas de defensa del sistema inmune proveen una buena protección en contra de las infecciones, pero también poseen sus riesgos. Si la activación es muy baja, o si las moléculas endógenas activan el sistema, se puede iniciar una enfermedad inflamatoria.

Los componentes del sistema inmune han sido identificados paso a paso a lo largo del siglo XX. Gracias a una serie de descubrimientos que fueron condecorados también con el premio Nobel, ahora sabemos cómo los anticuerpos son construidos y cómo las células T reconocen las sustancias extrañas. Sin embargo, hasta los trabajos de Beutler, Hoffmann y Steinmann, los mecanismos que inician la activación de la inmunidad innata y los mecanismos de comunicación entre la respuesta innata y la adaptativa permanecían sin esclarecer.

DESCUBRIENDO LOS SENSORES DE LA INMUNIDAD INNATA

Jules Hoffmann hizo sus descubrimientos pioneros en 1996, cuando él y sus colegas investigaban cómo las moscas de la fruta combaten las infecciones. Ellos trabajaron con moscas que tenían mutaciones en diferentes genes incluyendo el gen Toll, un gen que previamente había encontrado que estaba involucrado en el desarrollo embrionario la investigadora Christiane Nússlein-Volhard (y que le valió el Nobel en 1995). Cuando Hofmann infectó a sus moscas con una bacteria o un hongo, descubrió que las moscas que tenían mutado el gen Toll morían porque no podían armar una defensa efectiva. Concluyó que este gen entonces tenía que estar involucrado en la detección de los microorganismos patógenos y que se necesitaba activar el gen Toll para tener una defensa exitosa.

Por su parte, Bruce Beutler estaba en la búsqueda de un receptor que pudiera ligar un producto bacterial llamado lipopolisacárido (LPS), que puede causar un choque séptico, una condición que pone en riesgo la vida de los organismos y que tiene que ver con una sobreestimulación del sistema inmune. En 1998, Beutler y sus colegas descubrieron que ratas resistentes a la LPS tenían una mutación en un gen que era muy similar al gen Toll de la mosca de la fruta. Este receptor similar al Toll (TLR) resultó ser bastante elusivo ya que cuando se liga al LPS, se activan señales que causan inflamación y, si las dosis de LPS son excesivas, se causa un choque séptico. Estos hallazgos mostraron que los mamíferos y las moscas de la fruta usan moléculas similares para activar el sistema inmune innato cuando se encuentran con agentes patógenos.

Estos descubrimientos iniciaron una explosión de investigaciones sobre la inmunidad innata. Ahora se han identificado una docena de diferentes TLRs tanto en los humanos como en las ratas. Cada uno reconociendo ciertos tipos de moléculas comunes en los microorganismos y se sabe porque algunos individuos con ciertas mutaciones en estos receptores tienen más posibilidades de infectarse, mientras que otros con variantes genéticas de TLR están asociados con un incremento de tener enfermedades inflamatorias.

UN NUEVO TIPO DE CÉLULA QUE CONTROLA LA INMUNIDAD ADAPTATIVA

Por su parte Ralph Steinman descubrió, en 1973, un nuevo tipo de célula que llamó dendrítica. Él especuló que podía ser importante para el sistema inmune e investigó si esas células podían ser significativas para la activación de las células T, unas células que son clave en el sistema inmune y que son las que desarrollan una memoria inmunológica contra muchas sustancias. Él utilizó cultivos celulares en los que demostró que las células dendríticas iniciaban vívidas respuestas de las células T a ciertas sustancias. Estos hallazgos fueron tomados inicialmente con escepticismo pero el trabajo perseverante de Steinman demostró que las células dendríticas tenían una capacidad única para activar las células T.

Estudios posteriores de Steinman y otros científicos esclarecieron la cuestión de cómo el sistema adaptativo inmune decidía si debía activarse o no cuando se encontraba con varias sustancias. Por ejemplo, se mostró cómo señales que provienen de la respuesta del sistema inmune innato y de los sensores de las células dendríticas controlan la activación de las células T. Esto posibilita que el sistema inmune reaccione ante los microorganismos patógenos mientras evita atacar a las propias moléculas del cuerpo.

DE LA INVESTIGACIÓN BÁSICA A SU USO MÉDICO

Los descubrimientos por los que fueron premiados con el Nobel en el 2011, han provisto de nuevos puntos de vista sobre la activación y la regulación del sistema inmune y han hecho posible el desarrollo de nuevos métodos para prevenir y tratar enfermedades; por ejemplo, mejorando vacunas en contra de las infecciones o estimulando al sistema inmune para atacar tumores. Estos descubrimientos también nos ayudan a entender porque el sistema inmune puede llegar a atacar a nuestros propios tejidos, dándonos claves para nuevos tratamientos para las enfermedades inflamatorias.

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