Una nueva era para la anticoagulación en la fibrilación auricular

Durante más de 50 años, la warfarina ha sido el principal medicamento usado para reducir el riesgo de eventos tromboembólicos en pacientes con fibrilación auricular. A pesar de su eficacia clínica, la warfarina tiene múltiples y bien conocidas limitaciones, entre ellas numerosas interacciones con otros fármacos y la necesidad de un monitoreo regular sanguíneo y ajuste de la dosis. Por lo tanto, los médicos y los pacientes han estado dispuestos a aceptar alternativas de anticoagulantes orales que sean igual de eficaces, pero más fácil de administrar.
En esta edición, Granger y colegas informan los impresionantes resultados primarios del: Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation trial (ARISTOTELES, número ClinicalTrials.gov, NCT00412984). Un total de 18.201 pacientes con fibrilación auricular y al menos un factor de riesgo de ictus se inscribieron en el estudio y fueron asignados aleatoriamente a recibir el inhibidor del factor Xa, Apixaban (a una dosis de 5 mg dos veces al día) o warfarina (objetivo internacional normalizado ratio [INR], 2,0 a 3,0 ). El ensayo se diseñó para probar si apixaban era inferior a la warfarina con respecto a su eficacia. Los investigadores descubrieron que apixaban no sólo no era inferior a la warfarina, si no que sería superior, reduciendo el riesgo de accidentes cerebrovasculares y de embolismo sistémico a un 21% y el riesgo de hemorragias en un 31%. En la prueba jerárquica predefinida, apixaban, en comparación con la warfarina, también se reduce el riesgo de muerte por cualquier causa en un 11%.
Estos resultados llegan poco después de otros dos estudios, de fase 3, en los que los nuevos anticoagulantes se compararon con la warfarina en pacientes con fibrilación auricular: El Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy trial(RE-LY, NCT00262600)  y Rivaroxaban Once Daily Oral Direct Factor Xa Inhibition Compared with Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation  (ROCKET AF, NCT00403767). El estudio RE-LY evaluó el inhibidor directo de la trombina dabigatrán en dos dosis diferentes, 110 mg y 150 mg, ambos administrados dos veces al día. ROCKET AF evalúa inhibidor del factor Xa rivaroxabán a una dosis de 20 mg una vez al día.
Los ensayos tienen una serie de conclusiones similares. Apixaban, dabigatrán y rivaroxaban, en comparación con la warfarina, todos reducen significativamente el riesgo de accidente cerebrovascular hemorrágico. De hecho, en todos los estudios, las reducciones en el punto final primario de eficacia – que incluía accidente cerebrovascular hemorrágico, así como el accidente cerebrovascular isquémico – fueron muy influenciados por esta drástica reducción en el riesgo de accidente cerebrovascular hemorrágico. De los tres fármacos, sólo dabigatrán en dosis de 150 mg tiene también la distinción reducir significativamente el riesgo de accidente cerebrovascular isquémico, en comparación con la warfarina, sin embargo, incluso en este caso, hubo una mayor influencia en el accidente cerebrovascular hemorrágico que en los eventos cerebrovasculares isquémicos. Del mismo modo, el riesgo de sangrado especialmente sangrados graves se redujo con cada uno de los tres fármacos, en comparación con la warfarina, y el tratamiento con apixaban dio a lugar tasas más bajas de hemorragias mayores en comparación con los otros dos. De este modo, los anticoagulantes nuevos cuentan con perfiles favorables en reducción del sangrado en comparación con la warfarina en pacientes con fibrilación auricular.
También hay un tema en común con respecto a la mortalidad. Apixaban es el primero de los nuevos anticoagulantes en mostrar una reducción significativa en el riesgo de muerte por cualquier causa en comparación con la warfarina (hazard ratio, 0,89; 95% intervalo de confianza [IC]: 0,80 a 0,99, p = 0,047). Aunque los nuevos resultados son notables, tanto dabigatrán y rivaroxaban, en comparación con la warfarina, mostraron tendencias similares de dirección. En el estudio RE-LY, hubo una reducción marginal en el riesgo de muerte por cualquier causa con dabigatrán en dosis de 150 mg, en comparación con la warfarina (razón de riesgo 0,88, IC 95%, 0,77 a 1,00, p = 0,051 ). Tendencias similares en el riesgo de muerte por cualquier causa se han observado con rivaroxaban en el análisis de ROCKET AF (razón de riesgo 0,92, IC 95%, 0,82 a 1,03, p = 0,15). Por lo tanto, hay aproximadamente un 10% de reducción en el riesgo de muerte por cualquier causa a través de estos tres ensayos en los que los anticoagulantes nuevos fueron comparados con la warfarina en pacientes con fibrilación auricular.
¿Estos nuevos anticoagulantes seran mejores que la warfarina para el tratamiento de los pacientes con fibrilación auricular? El factor Xa supera la necesidad de un control de sanguineo de rutina, y los resultados del ensayo han sido alentadores en general y en subgrupos importantes. Por ejemplo, en el ensayo ARISTOTELES, la eficacia de apixaban fue consistente en los subgrupos según el riesgo de accidente cerebrovascular de base y de acuerdo a si los pacientes habian o no estado tomando warfarina antes de entrar en el estudio. Sin embargo, el cambio a un nuevo medicamento quizás no sea necesario para pacientes en quienes ha sido bien controlado el INR con warfarina durante años. Además, a pesar de que los anticoagulantes nuevos tienen un inicio y  terminación más rapida de la acción anticoagulante en comparación con la warfarina, agentes para neutralizar el efecto de las drogas están todavía en desarrollo y no están disponibles de forma rutinaria.
La misión original para sustituir a la warfarina se inició con la búsqueda de fármacos que simplemente no eran inferiores a la warfarina. El ensayo de Aristóteles, junto con los ensayos RE-LY AF y ensayos cohetes, sugieren que apixaban, dabigatrán, rivaroxaban y han ido más lejos. A través de tres grandes estudios con diferentes poblaciones de pacientes con fibrilación auricular, el  factor directo de la trombina y los inhibidores del factor Xa han demostrado que tienen un perfil de menor sangrado, más favorable que la warfarina y son al menos igual de eficaces.

FUENTE DE INFORMACIÓN
Del grupo de estudio en la trombolisis en el infarto de miocardio, de la División Cardiovascular del Departamento de Medicina, Hospital Brigham and Women y de la Harvard Medical School, Boston.

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