Beneficios de las altas dosis de simvastatina vs El riesgo de miopatía

Las estatinas son los fármacos más recetados para el tratamiento de la dislipemia. En particular, para los niveles elevados de lipoproteínas de baja densidad (LDL). Casi 20 años de investigación convincente demuestran que las estatinas se relacionan con reducciones en el colesterol LDL, reduciendo el riesgo de eventos cardiovasculares en personas con o sin antecedentes de enfermedad cardiovascular conocida. Un meta-análisis que incluye más de 90.000 pacientes ha demostrado que por cada 39 mg por decilitro de reducción de los niveles de colesterol LDL, el riesgo de eventos adversos cardiovasculares se reduce en aproximadamente un 25%. El promedio del efecto reductor de colesterol LDL, en la dosis más altas aprobadas de estatinas son un 63% para la rosuvastatina (40 mg), el 57% para atorvastatina (80 mg), el 46% de la simvastatina (80 mg), el 41% de pitavastatina (4 mg), el 40% de lovastatina (80 mg) , el 34% para pravastatina (80 mg), y el 31% de la fluvastatina (80 mg).
A pesar de sus beneficios cardiovasculares, todas las estatinas están asociadas con la miopatía, que varían en gravedad desde asintomática hasta aumento de la creatin-quinasa muscular (CK-3), debilidad o dolores de rabdomiolisis mortal. Recientemente, las preocupaciones planteadas han surgido acerca de la existencia de un aumento desproporcionado en el riesgo de miopatía con altas dosis de simvastatina. Esta posible asociación fue objeto de una comunicación de seguridad emitido por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) el 19 de marzo de 2010. Desde ese momento, la FDA ha realizado una revisión exhaustiva de los datos del Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine(SEARCH) ensayos clínico, de otros grandes ensayos clínicos de altas dosis de estatinas, y de los datos de la agencia Adverse Event Reporting System ( AERS).
El juicio de búsqueda fue uno de 6.7 años, randomizado, doble ciego que compara la eficacia y seguridad de 80 mg de simvastatina con las de 20 mg de simvastatina, con o sin vitamina B12 y ácido fólico, en los supervivientes de infarto de miocardio. El punto final primario de eficacia del ensayo fue la incidencia de eventos adversos cardiovasculares, mortalidad por causas coronarias, definido como, infarto de miocardio, ictus o revascularización arterial.
Al final del ensayo, la incidencia de eventos adversos cardiovasculares mayores fue del 25,7% en el grupo de 20 mg, en comparación con el 24,5% en el grupo de 80 mg.
La miopatía, definida como un nivel de creatina quinasa sérica de más de 10 veces el límite superior de lo normal con la debilidad muscular inexplicable y dolor, se desarrollo en 52 pacientes en el grupo de 80 mg (0,9%) pero sólo en 1 paciente en el grupo de 20 mg (0,02%). Rabdomiólisis, definida como debilidad muscular inexplicable, dolor y con un nivel de creatina quinasa sérica más de 40 veces el límite superior de lo normal, se desarrollo en 22 pacientes en el grupo de 80 mg (0,4%), pero en ningún paciente en el grupo de 20 mg. No hubo muertes relacionadas con la rabdomiolisis.
Es fundamental tener en cuenta que el riesgo de miopatía y rabdomiólisis con la dosis de 80 mg de simvastatina redujo de 5 por 1000 persona-años y 2 por 1000 personas-año, respectivamente, durante los primeros 12 meses de tratamiento para 1 persona por cada 1000 años y el 0,4 por 1000 personas-año, respectivamente, después de los primeros 12 meses de tratamiento. Esta reducción indica que en pacientes con riesgo de miopatía, con altas dosis de simvastatina – por ejemplo, aquellos con variantes comunes de SLCO1B1, que codifica un transportador de estatinas en el hígado –  Este riesgo tiende a presentarse en las primeras etapas de tratamiento.
De las estatinas en el mercado, la simvastatina es especialmente propensa a las interacciones fármaco-fármaco desde adentro porque es metabolizado por el sistema enzimático CYP3A4. Los datos del ensayo indican que gran parte del aumento en el riesgo de miopatía que se señala en la simvastatina es debida a las dosis altas y a la utilización concomitante de medicamentos como la amiodarona, el diltiazem y amlodipina. Por lo tanto, el uso juicioso de otra medicación, concomitante con simvastatina reducirá el riesgo de miopatía.
Sobre la base de la totalidad de los datos, la FDA recomienda que la dosis de 80 mg de simvastatina sea usada sólo en pacientes que han estado tomando estas dosis de manera “crónica” (por ejemplo, durante 12 meses o más) sin signos o síntomas clínicamente significativa de toxicidad muscular. Para estos pacientes, la agencia cree que los beneficios cardiovasculares de las altas dosis de simvastatina superan a los riesgos de miopatía. Los pacientes que requieren una mayor reducción del colesterol LDL de la que se puede lograr con 40 mg de simvastatina se les debe dar una alternativa terapéutica (por ejemplo, una estatina con mayor potencia que representa un menor riesgo de miopatía, como atorvastatina o rosuvastatina) .
Para ayudar a asegurar que el tratamiento con simvastatina en dosis altas no sea iniciado en nuevos pacientes y los pacientes que recibieron cualquiera de las dosis de medicamentos concomitantes que podrían aumentar las concentraciones plasmáticas de simvastatina a niveles inapropiados, la FDA, bajo su autoridad ejercida bajo la Ley de Enmiendas FDA de 2007, ha ordenado cambios en las etiquetas de seguridad de Zocor (simvastatina) y Vytorin (ezetimiba y simvastatina).
Durante el próximo año, la FDA seguirá de cerca el uso de datos de prescripción para determinar si el cambio de etiquetado de seguridad y el alcance de comunicación están teniendo los efectos previstos de limitar la introducción de una nueva terapia de alta dosis de simvastatina y guiar el uso apropiado de los medicamentos concomitantes con simvastatina . Si las pruebas indican que la tesis de las medidas no son eficaces, la Agencia considerará medidas reglamentarias adicionales, incluida la retirada de altas dosis de simvastatina en el mercado.

FUENTE DE INFORMACIÓN
De la División de Metabolismo y Endocrinología Productos de la Oficina deMedicamentos Nuevos, Centro de Evaluación e Investigación de Drogas, de Estados Unidos Food and Drug Administration, Silver Spring, MD.

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