Rivaroxaban en pacientes con sindrome coronario agudo reciente

Después de un síndrome coronario agudo, los pacientes permanecen en riesgo de eventos cardiovasculares recurrentes a pesar del tratamiento médico estándar, incluso a largo plazo la terapia antiplaquetaria con aspirina y un inhibidor de la adenosina difosfato-receptor. Este riesgo puede estar relacionado en parte a la generación de trombina en exceso que persiste más allá de la presentación aguda en pacientes. Como resultado, ha habido interés en evaluar el papel de los anticoagulantes orales después de un síndrome coronario agudo. Mejoraría en los resultados cardiovasculares  fueron reportados para los pacientes que fueron tratados con el anticoagulante warfarina, además de aspirina. Sin embargo, el uso generalizado de la warfarina a largo plazo en estos pacientes se ha visto limitado por problemas relacionados con la administración del fármaco y el riesgo de sangrado. Del mismo modo, el tratamiento con el factor inhibidor de la IIa ximelagatrán después de un infarto de miocardio mostró beneficios cardiovasculares, pero la droga se asoció con hepatotoxicidad.
Rivaroxaban es un anticoagulante oral que inhibe directamente y de forma selectiva el factor Xa. El factor Xa inicia la vía final común de la cascada de la coagulación y los resultados en la formación de trombina, que cataliza adicionales relacionados con la coagulación de las reacciones y promueve la activación de las plaquetas. La terapia anti-Xa para bajar los eventos cardiovasculares en adición al tratamiento estándar en sujetos con síndrome coronario agudo-Trombolisis en Infarto de Miocardio 46 (ATLAS ACS-TIMI 46,  ClinicalTrials.gov, numero: NCT00402597) fue una fase dos de búsqueda de dosis de prueba que incluyó a 3491 pacientes con un síndrome coronario agudo. Rivaroxaban se puso a prueba a dosis diarias totales de entre 5 y 20 mg y, en comparación con el placebo, redujo el punto final de muerte, infarto de miocardio o un accidente cerebrovascular con las proporciones más bajas de riesgo visto en las dos dosis diarias mas bajas, mientras que se observó un aumento dosis dependiente en los eventos hemorrágicos. Sobre la base de estas observaciones, hemos diseñado un ensayo de fase 3, llamado ATLAS ACS-TIMI 51 2, para evaluar rivaroxaban dos veces al día en dosis de 2,5 mg y 5 mg como terapia adyuvante en pacientes con un síndrome coronario agudo reciente, con el fin de determinar clínicamente eficaz y de bajo régimen de dosis

Estudio de la Población

El estudio incluyó a pacientes (≥ 18 años de edad) que habían presentado síntomas sugestivos de un síndrome coronario agudo y en los infartos de miocardio con elevación del segmento ST (STEMI), infartos de miocardio sin elevación del segmento ST (NSTEMI), o angina inestable diagnosticados. Los pacientes que tenían menos de 55 años de edad que padecian ya sea diabetes mellitus o un infarto de miocardio previo, además de el evento índice.

Criterios de exclusión incluyeron un recuento plaquetario de menos de 90.000 por milímetro cúbico, un nivel de hemoglobina inferior a 10 g por decilitro, o un aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml por minuto en el cribado, sangradogastrointestinal clínicamente significativo en los 12 meses antes de la aleatorización;hemorragia intracraneal anterior, y previo ataque isquémico transitorio o ictus isquémico en pacientes que tomaban aspirina y una tienopiridina

Puntos finales del estudio
El punto de eficacia final primario de eficacia fue la combinación de muerte por causas cardiovasculares, infarto de miocardio o ictus (isquémico, hemorrágico o ictus de causa incierta). El punto de eficacia final secundario  fue la muerte por cualquier causa, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular. La trombosis del stent fue definida de acuerdo a Academic Research Consortium Definiciones. El punto de seguridad final primario fue hemorragia mayor TIMI no relacionada con derivación de la arteria coronaria (CABG coronary-artery bypass grafting).

DISCUSIÓN
A pesar del tratamiento médico después de un síndrome coronario agudo, los pacientes continúan en riesgo de eventos cardiovasculares recurrentes. En nuestro estudio, rivaroxaban reduce significativamente el punto final primario de eficacia de la muerte por causas cardiovasculares, infarto de miocardio o un accidente cerebrovascular en pacientes con síndrome coronario agudo. Una de las ventajas direccionalmente constante se observó en los componentes individuales de la muerte por causas cardiovasculares y el infarto de miocardio, pero no para el accidente cerebrovascular. Las ventajas de la incorporación de rivaroxaban se observaron independientemente de si los pacientes presentaban una angina STEMI, IMSEST o inestable y en las distintas regiones geográficas. Del mismo modo, las dos dosis de rivaroxaban reduce significativamente el punto final primario de eficacia, con el dos veces al día 2,5 mg dosis también muestran un beneficio de supervivencia. En términos de seguridad, las dos dosis de rivaroxaban aumento de las tasas de hemorragia mayor y hemorragia intracraneal, en comparación con el placebo, sin un aumento significativo de hemorragias mortales. La dosis más baja de rivaroxaban resultó en menos hemorragia que la dosis más alta.
Durante el tratamiento inicial de un síndrome coronario agudo, anticoagulantes parenterales se utilizan en combinación con antiagregantes plaquetarios . Tras el alta hospitalaria, sin embargo, los medicamentos antiplaquetarios solamente han servido como la base del tratamiento antitrombótico. A pesar de que la prevención secundaria con anticoagulantes orales ha demostrado beneficios cardiovasculares, los regímenes han sido limitados por una serie de restricciones. Probamos el rivaroxaban anticoagulante en pacientes con un síndrome coronario agudo, y el estudio alcanzó su punto final primario de eficacia. El inhibidor del factor Xa rivaroxabán tiene una farmacocinética predecible y no ha sido asociada con un mayor riesgo de hepatotoxicidad. Rivaroxaban ha sido evaluada en una serie de parámetros clínicos, incluyendo la prevención y el tratamiento del tromboembolismo venoso y la profilaxis del accidente cerebrovascular en la fibrilación auricular .
Nuestro estudio fue diseñado específicamente para poner a prueba dos bajas dosis de rivaroxaban en pacientes con síndrome coronario agudo. La dosis de 2,5 mg de rivaroxaban redujo el punto final primario de eficacia, en comparación con el placebo, y redujo el riesgo de muerte por causas cardiovasculares (reducción relativa, 34%, la reducción absoluta, 1,4 puntos porcentuales) y por cualquier causa (reducción relativa , el 32%, la reducción absoluta, 1,6 puntos porcentuales). La dosis de 2,5 mg de rivaroxaban mostró una significativa ventaja, pero direccionalmente constante de infarto de miocardio y una reducción significativa en el riesgo de trombosis del stent, un hallazgo que sugiere que una mayor actividad de la trombina puede desempeñar un papel en estos acontecimientos. Por lo tanto, cuando se considera como terapia a largo plazo tras un síndrome coronario agudo, la adición de muy baja dosis de rivaroxaban que parece ser una opción atractiva.
Estudios previos han probado rivaroxaban frente a un comparador activo (por ejemplo, warfarina o enoxaparina), y en general las tasas de sangrado entre los dos grupos de estudio han sido similares. En nuestro estudio, en el que la comparación fue con placebo, las tasas de sangrado fueron significativamente mayores en pacientes tratados con rivaroxaban, que era lo que se esperaba. Este mayor riesgo de hemorragia se vio con las dos dosis de rivaroxaban, en comparación con el placebo, aunque la menor dosis de rivaroxaban resultó en menos hemorragia que la dosis más alta. Las tasas de eventos adversos, que no sean eventos de sangrado, fueron similares en el grupo combinado de rivaroxaban y el grupo placebo.

Además de rivaroxaban, otro nuevo factor Xa y IIa inhibidores han sido evaluados en pacientes después de un síndrome coronario agudo. La fase dos del programa, que evaluó rivaroxaban, apixaban, dabigatrán, y darexaban, todos mostraron un aumento dosis-dependiente en hemorragias. En el ATLAS ACS-TIMI 46 y apixaban para la prevención de eventos isquémicos agudos 1 (APPRAISE-1)ensayos (NCT00313300), rivaroxaban y apixaban también mostró una tendencia hacia una reducción de la eventos cardiovasculares. APPRAISE- 2 (NCT00831441), entonces apixaban  se probó frente a placebo en un ensayo de fase 3, que mostró que la adición de 5 mg de apixaban dos veces al día a la terapia antiplaquetaria en pacientes después de un síndrome coronario agudo aumento del número de eventos de sangrado, sin una reducción significativa en la tasa de eventos isquémicos recurrentes. Algunas de las diferencias en los resultados entre nuestro estudio y la evaluación de APPRAISE-2 puede ser debido en parte a las poblaciones de pacientes. En concreto, nuestro estudio fue diseñado para excluir a los pacientes que tenían antecedentes de ataque isquémico transitorio o ictus isquémico que iban a ser tratados con aspirina y una tienopiridina, un grupo que no ha aparecido para beneficiarse de un mayor grado de la terapia antitrombótica.

En conclusión, el tratamiento con rivaroxaban reduce el riesgo de muerte por causas cardiovasculares, infarto de miocardio o ictus en pacientes de todo el espectro delos síndromes coronarios agudos. Este efecto beneficioso se acompañó de aumento de las tasas de hemorragia. Sin embargo, no hubo un aumento significativo de la tasa de hemorragia fatal, y la dosis 2,5 mg  dos veces al día de rivaroxaban reduce la mortalidad global y cardiovascular. Por lo tanto, la adición de muy baja dosis de anticoagulación con rivaroxaban puede representar una nueva estrategia de tratamiento en pacientes con síndrome coronario agudo.

Con el apoyo de Johnson & Johnson y Bayer HealthCare.

En este artículo (10.1056/NEJMoa1112277) 

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