Carcinoma Hepatocelular conceptos actualizados

Cada año, el carcinoma hepatocelular se diagnostica en más de medio millón de personas en todo el mundo, incluyendo aproximadamente 20.000 nuevos casos en los Estados Unidos. El cáncer de hígado es el quinto cáncer más común en los hombres y el séptimo en mujeres. La mayor parte de la carga de la enfermedad (85%) recae en los países en desarrollo, con las mayores tasas de incidencia en las regiones donde la infección con virus de hepatitis B (VHB) es endémica: el sudeste asiático y África subsahariana. El carcinoma hepatocelular rara vez ocurre antes de la edad de 40 años y alcanza un máximo aproximadamente a los 70 años de edad. Las tasas de cáncer de hígado entre los hombres son de dos a cuatro veces más altas que las tasas entre las mujeres. El carcinoma hepatocelular relacionado con la infección de hepatitis C (VHC) se ha convertido en la causa con más rápido aumento de muerte por cáncer en los Estados Unidos, y durante las últimas dos décadas, la incidencia de carcinoma hepatocelular en los Estados Unidos se ha triplicado, mientras que en 5años la tasa de supervivencia se ha mantenido por debajo del 12%. El mayor aumento proporcional en los casos de carcinoma hepatocelular se ha visto entre los hispanos y los blancos entre 45 y 60 años de edad.

FACTORES DE RIESGO
Los principales factores de riesgo para el carcinoma hepatocelular incluyen la infección con el VHB o el VHC, la enfermedad hepática alcohólica, y la enfermedad de hígado graso no alcohólico. Las causas menos comunes incluyen la hemocromatosis hereditaria, la deficiencia de alfa1-antitripsina, hepatitis autoinmune, algunas porfirias, y la enfermedad de Wilson. La distribución de estos factores de riesgo entre los pacientes con carcinoma hepatocelular es muy variable, dependiendo de la región geográfica, raza u origen étnico. La mayoría de estos factores de riesgo conducen a la formación y la progresión de la cirrosis, que está presente en el 80 y el 90% de los pacientes con carcinoma hepatocelular. El riesgo acumulado de 5 años para el desarrollo de carcinoma hepatocelular en pacientes con cirrosis oscila entre el 5% y 30%, dependiendo de la causa (con el mayor riesgo entre las personas infectadas con el VHC), la región o grupo étnico (17% en los Estados Unidos Estados Unidos y 30% en Japón), y el estadio de la cirrosis (con el mayor riesgo entre los pacientes con enfermedad descompensada).
En todo el mundo, la infección por VHB crónica representa aproximadamente el 50% de los casos de carcinoma hepatocelular y prácticamente todos los casos infantiles. En las zonas endémicas de Asia y África, donde la infección por VHB se transmite de la madre al recién nacido, hasta el 90% de las personas infectadas tienen un curso crónico, con frecuentes integración del VHB en el ADN del huésped. Aunque el VHB puede causar carcinoma hepatocelular en ausencia de cirrosis, la mayoría (70 a 80%) de los pacientes con carcinoma hepatocelular relacionado con el VHB tienen cirrosis. El riesgo de carcinoma hepatocelular entre las personas con infección crónica por VHB (aquellos que son positivos para el antígeno de superficie de hepatitis B [HBsAg]) se incrementa aún más si son hombres o ancianos, han sido infectados por un largo tiempo, tienen una historia familiar de hepatocelular carcinoma, han estado expuestos a las micotoxinas aflatoxinas, han consumido alcohol o el tabaco, están coinfectados con el VHC o el virus de la hepatitis delta, tienen altos niveles de replicación del VHB hepatocelular (según lo indicado por los altos niveles de ADN del VHB), o están infectados con el VHB genotipo C. El ADN del VHB también pueden ser detectados en personas que son HBsAg-negativos, pero la asociación con el riesgo de carcinoma hepatocelular no está clara en estos casos.
El riesgo estimado de carcinoma hepatocelular es de 15 a 20 veces más alto entre las personas infectadas con el VHC, que una de las que no están infectadas, la mayoría del exceso de riesgo se limita a las personas con fibrosis hepática avanzada o cirrosis. Los marcadores de infección por el VHC se encuentran en el 80 y el 90% de los pacientes con carcinoma hepatocelular en Japón, 44 al 66% en Italia, y el 30% a 50 en los Estados Unidos se ha previsto que los casos de carcinoma hepatocelular por VHC seguirá aumentando en los Estados Unidos en los próximos dos o tres décadas. Los factores de riesgo para el carcinoma hepatocelular entre las personas infectadas con el VHC incluyen una mayor edad en el momento de la infección, el sexo masculino, la coinfección con el virus de la inmunodeficiencia humana y el VHB, y, probablemente, la diabetes o la obesidad. El uso prolongado y excesivo de alcohol (definido como la ingestión diaria de 40 a 60 g de alcohol, con una bebida estándar contiene 13,7 g, o 0.6 onzas) es un factor de riesgo bien establecido para el carcinoma hepatocelular, tanto de forma independiente (con el aumento del riesgo por un factor de 1,5 a 2,0) y en combinación con infección por el VHC y, en menor medida, con la infección por VHB.
Varios estudios caso-control y estudios de cohortes han mostrado que, en promedio, el carcinoma hepatocelular tiene el doble de probabilidades de desarrollarse en las personas con diabetes tipo 2 en comparación con aquellos que no tienen diabetes. La enfermedad de hígado graso no alcohólico, que está presente en hasta un 90% de todas las personas obesas y hasta el 70% de las personas con diabetes tipo 2, ha sido propuesto como un posible factor de riesgo para carcinoma hepatocelular.

PREVENCIÓN
Vacunación contra el VHB
Una vacuna contra el VHB segura y eficaz que está disponible y se debe dar a todos los recién nacidos y las personas sin inmunidad que se encuentran en alto riesgo de infección. Los programas nacionales de vacunación contra la hepatitis B ha reducido drásticamente la prevalencia de la infección por el VHB, y ha habido una disminución concomitante en la incidencia de carcinoma hepatocelular. En Taiwán, por ejemplo, el primer programa universal de vacunación contra la hepatitis B para los recién nacidos comenzó hace 20 años, con hijos de madres con alto riesgo de infección por el VHB (HBsAg positivo) que recibieron la vacuna y una inyección de inmunoglobulina de hepatitis B. Desde que comenzó el programa, la incidencia de carcinoma hepatocelular en los niños entre 6 y 14 años de edad ha disminuido en un 65 a un 75%.

El tratamiento antiviral
No hay evidencia moderadamente sólida de que la terapia antiviral controle la infección por el VHB en pacientes con HBsAg positivo y que contribuya a erradicar el VHC en los pacientes con viremia reducida sustancialmente, pero no elimina el riesgo de carcinoma hepatocelular en pacientes con hepatitis viral. En un gran estudio riguroso, chino, los pacientes con infección crónica por VHB, que también tenía cirrosis o fibrosis avanzada fueron asignados aleatoriamente para recibir 100 mg de lamivudina al día o placebo durante un máximo de 5 años, la incidencia de carcinoma hepatocelular se redujo significativamente en el lamivudina grupo en comparación con el grupo placebo (3,9% vs 7,4%; razón de riesgo 0,49, p = 0,047).

Los resultados de un estudio aleatorizado, controlado y varios estudios no aleatorizados con pacientes que estaban infectados con el VHC, pero no tenía cirrosis se indicó que entre los tratados con terapia de interferón con una respuesta viral sostenida, el riesgo de carcinoma hepatocelular se redujo en un 57 por el 75%. Otro estudio mostró que entre los pacientes con infección por el VHC que tenían cirrosis y no tienen una respuesta sostenida al tratamiento antiviral, el riesgo de carcinoma hepatocelular no se redujo significativamente con el mantenimiento de la terapia con interferon.

Vigilancia
Se recomienda la ecografía del hígado combinado con la medición en suero de los niveles de alfa-fetoproteína cada 6 a 12 meses de vigilancia para el carcinoma hepatocelular en pacientes con cirrosis o fibrosis hepática avanzada, independientemente de la causa. Ambos son también útiles en la vigilancia de los portadores del VHB con o sin cirrosis si son africanos mayores de 20 años de edad o los asiáticos mayores de 40 años de edad o si tienen antecedentes familiares de carcinoma hepatocelular. Debido a que el carcinoma hepatocelular es poco frecuente en pacientes infectados con VHC con leve o ninguna fibrosis hepática, la vigilancia no se recomienda para este grupo. Con un punto de corte de 20 ng por mililitro, los niveles séricos de alfa-fetoproteína tienen una baja sensibilidad (25 al 65%) para la detección del carcinoma hepatocelular y por tanto se consideran inadecuadas como el único medio de la vigilancia. La ecografía tiene una sensibilidad de aproximadamente el 65% y una especificidad de más del 90% para detección temprana.
La tomografía computarizada (TC) y resonancia magnética (MRI) no se recomiendan para la vigilancia de carcinoma hepatocelular (a diferencia del diagnóstico y la clasificación), su sensibilidad, especificidad y valores predictivos positivos y negativos para este fin son desconocidos, y su uso asociados con el alto costo, así como posibles daños (por ejemplo, la radiación, reacción alérgica al medio de contraste, nefrotoxicidad con la TC, y dermopatía nefrogénica fibrosante del uso de gadolinio con resonancia magnética en pacientes con insuficiencia renal).

DIAGNÓSTICO
El diagnóstico de carcinoma hepatocelular cada vez más se puede hacer con el uso de pruebas de imagen no invasiva, especialmente en centros especializados. En pacientes con cirrosis y una masa hepática focal de más de 2 cm de diámetro, el diagnóstico puede ser establecido con seguridad sobre la base de la presencia de características de las imágenes típicas que muestran las áreas de realce a principios arterial y lavado retrasado (menos aumento que el resto del hígado ) en la fase venosa o retraso de cuatro fases,  en la TC multidetector (las cuatro fases son sin contraste, arterial, venosa y tardía) o en la dinámica de la IRM con contraste. Estos cambios radiológicos se relacionan con aumento de la vascularización en el carcinoma hepatocelular, irrigado por la arteria hepática. Para las lesiones de 1 a 2 cm de diámetro, los resultados concordantes de la TC y la resonancia magnética se recomienda para el diagnóstico de carcinoma hepatocelular con confianza. En estos pacientes, un nivel de alfa-fetoproteína de 400 ng por mililitro o más es altamente predictivo de carcinoma hepatocelular.
Biopsia guiada por imagen deben ser considerados para las masas hepáticas focales con imágenes características atípicas o resultados discrepantes en la TC y la RM, o de las lesiones detectadas en la ausencia de cirrosis. Un resultado negativo de la biopsia, aunque tranquilizador, no descarta la enfermedad maligna, el nódulo se debe estudiar más a fondo a intervalos de 3 a 6 meses hasta que desaparece, se hace más grande, o presenta características que son diagnóstico de hepatocelular carcinoma. El riesgo de siembra de tumor a lo largo del trayecto de la aguja después de la biopsia en pacientes con sospecha de carcinoma hepatocelular es baja (2,7%). La evaluación precisa de los nódulos en el hígado que mide menos de 1 cm es difícil, ya sea solo con imágenes o imágenes y la biopsia realizada, estas lesiones son probablemente de mejor control con el uso de la ecografía en intervalos de 3 a 6 meses durante 1 a 2 años.

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