Acechando la diversidad de la influenza con un anticuerpo universal

La batalla de atrás  hacia delante y viceversa entre el virus de la influenza y los seres humanos se define por la diversidad. Luchamos contra agentes patógenos nunca antes vistos con un variado repertorio de anticuerpos y el virus de la influenza evade nuestro sistema inmune y nos presenta diversas secuencias de proteína de la superficie. Corti y cols. han descubierto recientemente un anticuerpo de la gripe universal, que revela un talón de Aquiles común a todas las cepas de influenza con lo que ya se puede dirigir hacia la próxima generación de medicamentos antivirales y vacunas.
Las contramedidas actuales contra la influenza estacional son el uso de vacunas anuales y medicamentos antivirales, como oseltamivir. Las cepas estacionales (actualmente, el h1n1, h3n2 y tipo B) pueden evadir nuestro sistema inmune tras la vacunación o infección anterior cambiando constantemente la estructura de sus proteínas de superficie hemaglutinina (HA). Como resultado de ello, no podemos erradicar la gripe estacional, que causa cerca de 600 millones de infecciones y muertes por 400.000 en todo el mundo cada año.
Para empeorar las cosas, los diversos virus de la influenza – contienen las proteínas HA, de 16 subtipos antigénicos distintos (H1 a H16) – circulan a nivel mundial en aves acuáticas silvestres (y en menor medida en los cerdos y caballos) y algún día puede mezclar y mutar en un virus pandémico. Por citar un ejemplo 1918 la “gripe española” pandemia que contribuyo con 20 millones a 50 millones las muertes en todo el mundo. El virus aviar H5N1 de la influenza que es endémico en Egipto e Indonesia tiene una tasa de letalidad de aproximadamente el 60% en los seres humanos, pero, afortunadamente, todavía no han adquirido la capacidad sostenida de propagación humano a humano.
El santo grial en el campo de la influenza es una vacuna universal, pero ¿las proteínas HA de todas las cepas de la influenza tiene un común epítopo como objetivo? Para responder a esa pregunta, Corti et al. seleccionadas 104.000 células sanguíneas periféricas del plasma de ocho donantes recientemente infectados o vacunados con los anticuerpos que reconocen cada una de las tres cepas de gripe diferentes: H1N1 (gripe de origen porcino) y la H5N1 y la H7N7 (influenza aviar altamente patógena).

De un donante, aislaron cuatro células plasmáticas que producen un anticuerpo idéntico, a la que llamaron FI6. Este anticuerpo se une a los 16 subtipos de HA, neutraliza la infección y protege a los ratones y los hurones contra la infección letal. Los anticuerpos más reactivos en general que habían sido descubierto anteriormente reconocian tanto a un grupo de subtipos de HA o el otro, subrayando cuan remarcable es la abilidad de FI6 en su capacidad de dirigirse a toda la gama de los subtipos de influenza.

Para ver cómo elanticuerpo F16 da en el blanco del ojo de este objetivo en movimiento, se determinó la estructura cristalina de los anticuerpos, cuando fue ligado a H1 y H3 proteínas HA. Ubicado sobre el pico de HA esta un dominio de la cabeza globular que se une a receptores celulares en la entrada del virus y contiene los sitios antigénicos principales dirigidos por el sistema inmune. Debido a esta presión selectiva, la secuencia en el dominio de la cabeza se desplaza lo suficiente como para requerir una vacuna actualizada de temporada casi todos los años. Un dominio de tallo conecta la cabeza a la membrana viral y es responsable de la fusión de las membranas viral y celular de acogida para que el patógeno puede invadir las células humanas. El sistema inmunológico normalmente no tiene una respuesta fuerte al dominio tallo parcialmente oculto, por lo que las partes del tallo permanecen altamente conservadas en todos los subtipos de influenza. El anticuerpo FI6 hace contactos con las partes conservadas del tallo, por lo que se bloquea la HA e impide arponear un péptido de fusión pegajosa en la membrana de acogida durante la entrada del virus.
El descubrimiento de FI6 nos proporciona un anticuerpo que reconoce ampliamente neutralizantes en los 16 subtipos de HA, incluidos los emergentes, como el H5N1. Como tal, FI6 podría resultar invaluable en el control de los brotes pandémicos prepandémica y principios. Debido a que la replicación del virus de la influenza es algo propenso a errores, el virus evoluciona como cuasiespecies, y el uso generalizado de medicamentos antivirales puede dar lugar a cepas resistentes. Tal ha sido el caso de oseltamivir y amantadina para el bloqueador del canal iónico M2. Por lo tanto, antes de considerar FI6 como agente a largo plazo profilácticas o terapéuticas contra la influenza estacional, lo primero que tendría que determinarse es si el virus de la influenza podría mutar rápidamente el epítopo de objetivo de FI6 y escapar al reconocimiento por FI6 después de la exposición.
Una implicación clínica más importante de este trabajo es la identificación de un epitopo neutralizante universal, en el tallo de HA en el nivel atómico, un hito importante intelectual para el desarrollo de una vacuna contra la gripe universal. En ausencia de la cabeza de dominio inmunodominante, partes aisladas del tallo de HA, que incluyen el epítopo FI6 ya se han demostrado para estimular el amplio, pero no universal, los efectos protectores contra el virus H1N1 y las cepas H3N2 en la vacuna animal. Uso de la ingeniería de proteínas y adyuvantes para enfocar el sistema inmunológico en el epítopo FI6 puede ser el siguiente paso crítico en el camino hacia una vacuna universal.
¿Por qué no una exposición repetida a los diversos antígenos de HA de los distintos subtipos puede proteger a los humanos contra las infecciones estacional y pandémica? Algunos observadores creen que la presencia del dominio de la cabeza inmunodominantes puede sesgar las respuestas secundarias de distancia del tallo.Si es así, la pregunta que surge es si las personas que han sido infectados con cepas de la vacuna actual o en contra de ellos tendrá más dificultades para montar una respuesta universal que aquellos que son inmunológicamente ingenuo. Estudios básicos y clínicos han identificado ampliamente neutralizantes unión tallo-anticuerpos en sólo unos pocos sujetos, lo cual plantea la cuestión de si la mayoría de los seres humanos son capaces de generar anticuerpos ampliamente neutralizantes, como FI6.  Aunque la tarea de obtener una vacuna universal es enorme, el descubrimiento de un anticuerpo universal es un primer paso monumental.

FUENTE DE INFORMACIÓN
Desde el Departamento de Enfermedades Infecciosas del Hospital Infantil St. Jude de Investigación, Memphis, TN.

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