Anemia Hemolitica Congenita: Esferocitosis Hereditaria

Introducción

Las anemias hemolíticas congénitas se deben a la alteración hereditaria de la síntesis de las proteínas que constituyen la membrana del hematíe (membranopatías), de las enzimas que intervienen en su metabolismo energético (enzimopatías) o de la hemoglobina (Hb), ya sea por su alteración cualitativa (hemoglobinopatías estructurales), cuantitativa (talasemias) o ambas (hemoglobinopatías talasémicas). Son muchas las patologías englobadas en este grupo de anemias, con una importante variabilidad clínica, desde las formas asintomáticas, hasta las incompatibles con la vida, en función del grado de expresión genética. El diagnóstico suele ser complejo, siendo necesario un exhaustivo estudio del paciente y su familia, con el empleo de técnicas básicas como la observación del frotis manual y otras, que en ocasiones sólo están disponibles en laboratorios especializados y que en muchos casos resultan imprescindibles para establecer el diagnóstico definitivo.

Membranopatías

La principal característica de los hematíes en su función de transporte de oxígeno es la deformabilidad.
A ello contribuyen las proteínas del eritrocito (de membrana y del citoesqueleto), entre las que se producen dos tipos de interacciones :

1. Horizontales: entre las distintas proteínas del citoesqueleto ( α y β espectrina, proteína 4.1 y actina), proporcionando estabilidad global al eritrocito.
2. Verticales: entre la espectrina y las proteínas que la unen a la bicapa lipídica (anquirina, proteína 4.2 y banda 3).

Esferocitosis hereditaria

La esferocitosis hereditaria (EH) o enfermedad de Minkowski-Chauffard se caracteriza por la presencia de eritrocitos con fragilidad osmótica aumentada y forma esférica (esferocitos) en el frotis de sangre periférica, consecuencia de la disminución de la superficie de membrana del hematíe y de la alteración de la permeabilidad iónica. La EH es la forma de anemia hemolítica congénita más frecuente en los individuos de raza blanca, si bien existen casos descritos en todos los grupos raciales y étnicos. La incidencia en el área mediterránea es de un caso por cada 2.000 nacidos vivos. El patrón de transmisión es autosómico dominante hasta en el 80% de los casos, mientras que en el resto será variable, existiendo también mutaciones de novo.

Patogenia

La pérdida de superficie de membrana se produce por el fallo en las interacciones horizontales, como consecuencia de la alteración cualitativa o cuantitativa de las proteínas de membrana. La deficiencia de anquirina es el defecto más frecuente (35-65%), seguido por la alteración de la proteína banda 3, espectrina y proteína 4.2.

Clínica

La EH se caracteriza por su gran variabilidad clínica que depende fundamentalmente de la proteína alterada, del tipo y localización de la mutación y del patrón de transmisión. Existen formas graves que aparecen durante la infancia y precisan soporte transfusional continuo, así como casos de portadores asintomáticos. Hasta en el 40-50% de los adultos existe antecedente de hemólisis neonatal en el segundo o tercer día de vida que puede ser intensa, con ictericia que generalmente precisa fototerapia y en ocasiones incluso exanguinotransfusión, debido al alto riesgo de kernicterus.

En adultos el cuadro clínico típico combina datos de hemólisis (anemia, ictericia y esplenomegalia), esferocitos en el frotis manual, reticulocitosis, fragilidad osmótica aumentada e historia familiar de hemólisis. La EH se clasifica en función de las cifras de Hb, bilirrubina y recuento de reticulocitos:

Forma leve (20-30% de los casos). La hemólisis suele estar compensada y no aparece anemia ni esplenomegalia, sólo reticulocitosis leve, lo que dificulta el diagnóstico. Es característica la presencia de ictericia subconjuntival, por lo que suele confundirse con la enfermedad de Gilbert, y la incidencia de litiasis biliar es superior a la de la población general.

Forma moderada. Es la forma clínica más frecuente (60-75%). Cursa con cifras de Hb de 10-12 g/dl, ligera esplenomegalia e ictericia intermitente.

Forma grave. Es la menos frecuente (5%). Se transmite con patrón de herencia autosómico recesivo y se caracteriza por anemia hemolítica intensa con necesidad de transfusiones, ictericia y esplenomegalia palpable. Pueden aparecer alteraciones del desarrollo óseo por hiperplasia eritroide compensatoria, litiasis biliar y crisis aplásica en relación con infección por parvovirus B19.

Diagnóstico

En el diagnóstico es fundamental la historia clínica y los antecedentes familiares, presentes hasta en el 75% de los casos. Los análisis muestran anemia, generalmente microcítica e hipercrómica, con un índice de distribución eritrocitaria elevado, aumento muy característico de la CHCM (concentración de Hb corpuscular media) y reticulocitosis. Se detectan datos de hemólisis, con aumento de bilirrubina y lactatodeshidrogenasa (LDH), con prueba de antiglobulina directa (Coombs directo) negativa, lo cual permite establecer el diagnóstico diferencial con las anemias hemolíticas de origen inmunológico, donde también es posible ver esferocitos en el frotis de sangre periférica. En la exploración física destacan la ictericia y la esplenomegalia en las formas moderadas y graves.

Las pruebas de fragilidad osmótica, generalmente usadas como prueba de escrutinio, ponen de manifiesto la escasa resistencia de los esferocitos al paso de agua a su interior, de modo que esta prueba constituye en la actualidad el mejor procedimiento para el diagnóstico de las membranopatías, aunque puede ser negativa en una pequeña proporción de casos. La electroforesis de proteínas de membrana permite detectar la alteración hasta en el 60% de los casos. La citometría de flujo mediante fluorocromos de eosina-5-maleimida se ha empleado recientemente para el diagnóstico, y el estudio genético puede ser útil en casos excepcionales.

Las medidas a tener en cuenta en estos pacientes son:

1. Control periódico en ausencia de síntomas, tanto en niños como en adultos, de forma anual. Es conveniente realizar una ecografía de la vía biliar cada cinco años.
2. Suplementos de ácido fólico en caso de EH moderada o grave y en embarazadas. Se administrará una dosis de 5 mg al día hasta los cinco años y 5 mg a la semana posteriormente para evitar la aparición de una crisis megaloblástica.
3. La esplenectomía constituye el único tratamiento eficaz, estando indicada en niños con EH grave y considerada en los casos de EH moderada que presenten litiasis biliar, en los que se realizará una colecistectomía en el mismo acto quirúrgico. Estos pacientes deben ser vacunados frente a gérmenes encapsulados ( Neumococcus, Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis ), recibir profilaxis antibiótica ante cualquier procedimiento invasivo y tratamiento precoz ante cualquier síndrome febril.

Fuentes de información.

  1. Glader BE, Lukens JN. Hereditary spherocytosis and other anemias due to abnormalities in the red cell membrana. Wintrobe’s Clinical Hematology. 1999;1133-59.
  2. Bolton-Maggs PH. Guidelines for the diagnosis and management of hereditary spherocytosis. Br J Haematol. 2004;126:455-74.
  3. Gallagher P, Jarolim P. Red cell membrane disorders. En: Hoffman R, Benz EJ Jr, Shattil SJ, Furie B, Cohen HJ, Silberstein LE, et al, editors. Hematology. Basic principles and practice. 4ªed. Philadelphia: Elsevier; 2005. p. 669-91.
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